системи

В
В 		В

Мій SciELO

Індивідуальні послуги

Журнал

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Стаття

  • Іспанська (pdf)
  • Стаття в XML
  • Посилання на статті
  • Як цитувати цю статтю
  • SciELO Analytics
  • Автоматичний переклад
  • Надішліть статтю електронною поштою

Показники

  • Цитується SciELO
  • Доступ

Пов’язані посилання

  • Процитовано Google
  • Подібне в SciELO
  • Подібне в Google

Поділіться

Аннали системи охорони здоров’я Наварри

друкована версія В ISSN 1137-6627

Anales Sis San NavarraВ т.35В No2В ПамплонаВ травень/серпень 2012 р

http://dx.doi.org/10.4321/S1137-66272012000200010В

Моногенне ожиріння людини: роль системи лептин-меланокортин у регулюванні споживання їжі та маси тіла у людей

1. Сестринське відділення. Факультет медсестер (кампус Мелілли). Університет Гранади. Мелілла.
2. Сестринське відділення. Факультет наук про здоров'я. Університет Гранади. Мелілла.
3. Дослідницька група PAI CTS-367. граната.
4. Кафедра медсестер. Факультет наук про здоров'я. Університет Гранади. Мелілла.

Ключові слова: Ожиріння. Лептин Меланофіранки. Проопіомеланокортин. MC4R.

Ожиріння людини - це розлад багатофакторного походження, в якому беруть участь генетичні та екологічні фактори. Щоб зрозуміти механізми регулювання споживання енергії та накопичення жиру в організмі, важливо вивчити генетичні зміни, що спричиняють моногенне ожиріння. Більшість генів, що беруть участь в моногенному ожирінні, пов’язані з системою лептин-меланокортин; звідси важливість вивчення цієї системи шляхом аналізу природних мутацій у мишей. Попередні дослідження описували мутації лептину та його рецепторів, проопіомеланокортину та прогормон-конвертази 1, пов’язані з ожирінням людини моногенного походження. Метою цього дослідження є надання оновленого огляду основних характеристик та функціонування системи лептин-меланокортин, а також його наслідків та можливостей у регулюванні споживання їжі та маси тіла.

Ключові слова: Ожиріння. Лептин. Меланокортини. Проопіомеланокортин. MC4R.

Вступ

Зміни в генах, пов’язані з розвитком гіпоталамуса

Щодо розвитку ожиріння у людей, вдалося виявити відхилення до трьох генів, пов’язаних з розвитком гіпоталамуса. Це гени Sim1, BDNF та NTRK 11. Ці три гени виконують важливі функції під час розвитку та дозрівання гіпоталамуса, хоча точні причини, чому їх мутації пов'язані з розвитком ожиріння, досі невідомі 11 .

Похідний від мозку нейротрофічний фактор (BDNF)

Експресія BDNF регулюється сигналом MC4R у вентромедіальному гіпоталамусі, де він зв'язується зі своїм рецептором. Відповідно до цього та беручи до уваги результати недавніх досліджень, варто підкреслити, як інфузія головного мозку BDNF коригує гіперфагію у мишей з дефіцитом MC4R 18 .

Беручи до уваги все вищезазначене, більш глибоке та краще знання системи лептин-меланокортин буде мати важливе значення для розуміння факторів та процесів, пов'язаних з регулюванням споживання їжі у пацієнтів із ожирінням.

Лептин та його рецептор

Подібним чином мутації гена лептину були описані в 5 родинах пакистанського походження та в родині турецького походження 21. В усіх із них екзогенне введення лептину людини значно зменшило масу тіла та споживання цих осіб із ожирінням 21 .

Мутації, що впливають на лептин-меланокортинову систему

Мутації, що впливають на меланокортинові рецептори 3 і 4

Marti et al 30, аналізуючи можливе існування мутацій гена MC4R в іспанській популяції, виявили нову мутацію в кодоні 16 (Trp16Stop) у жінки з ожирінням. Подібним чином вони виділили описану раніше мутацію (Val253Ile) у не ожиреного суб'єкта, поліморфізм Val103Ile у іншої ожирілої особи та поліморфізм Ile251Leu з однаковою поширеністю серед людей, що страждають ожирінням та не.

Подібним чином нещодавні дослідження виявили ген SH2B1 щодо його потенційної участі у розвитку ожиріння. Таким чином, у дослідженні, проведеному Bochukova et al (2010) 33, вдалося перевірити, як локус зазначеного гена був суттєво пов'язаний з розвитком ожиріння, враховуючи його тісну участь у процесі передачі сигналів про лептин та інсулін.

Мутації, що впливають на ген проопіомеланокортину

Мутації, що впливають на ферменти конвертази PCSK1 та PCSK2

Лептин-меланокортинова система та її зв’язок з іншими регуляторними механізмами

Лептин-меланокортинова система та її значення у лікуванні ожиріння

Недавні дослідження підкреслили важливість певних цитокінів, таких як циліарний нейротрофічний фактор (CTNF), для регулювання споживання та маси тіла 49. Враховуючи, що цей цитокін відіграє важливу роль у клітинних процесах передачі сигналів і, отже, в регуляції споживання та маси тіла, слід розглянути його потенційну корисність як альтернативу аноректичним ефектам лептину. Це має головне виправдання в ідеї уникнення таким чином ефектів стійкості лептину 50 .

Нарешті, було доведено, що освітні втручання, засновані на модифікації способу життя для зменшення ваги у пацієнтів із ожирінням, однаково ефективні як для носіїв, так і для неносіїв мутацій MC4R 51. Враховуючи все вищевикладене та враховуючи важливість системи лептин-меланокортин у регулюванні споживання та маси тіла у людей із ожирінням, цілком ймовірно, що з’являться нові методи лікування проти ожиріння, засновані на застосуванні агоністів рецепторів у цій системі 52 .

Бібліографія

3. Ochoa MC, Martà A, MartÃnez JA. Дослідження ожиріння в кандидатних генах. Med Clin (Barc) 2004; 122: 542-551. [Посилання]

4. Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Argyropoulos G, Walts B. Карта генів ожиріння людини: оновлення 2005 року. Ожиріння 2006; 14: 529-644. [Посилання]

5. MacNeil DJ, Howard AD, Guan X, Fong TM, Nargund RP, Bednarek MA et al. Eur J Pharmacol 2002; 450: 93-109. [Посилання]

6. Розадок Е.Л., Монтейро Дж. Б., Чая V, До Лаго М.Ф. Вплив лептину на лікування ожиріння та вплив дієти на секрецію та дію гормону. Nutr Hosp 2006; 21: 686-693. [Посилання]

8. Робертсон С.А., Лейнінгер Г.М., Майєрс М.Г. Молекулярні та нервові медіатори дії лептину. Фізіол Бехав 2008; 94: 637-642. [Посилання]

9. Конус Р.Д. Анатомія та регуляція центральної системи меланокортину. Nat Neurosci 2005; 8: 571-578. [Посилання]

10. Seeley RJ, Drazen DL, Clegg DJ. Критична роль системи меланокортину в контролі споживання енергії. Annu Rev Nutr 2004; 24: 133-149. [Посилання]

11. Іванова Е., Келсі Г. Відбиті гени та функція гіпоталамуса. J Mol Endocrinol 2011; 47: 67-74. [Посилання]

12. Hung CC, Luan J, Sims M, Keogh JM, Hall C, Wareham NJ et al. Дослідження гена SIM1 стосовно ожиріння людини та ознак, пов’язаних із ожирінням. Int J Obes (Лондон) 2007; 31: 429-434. [Посилання]

13. Власник молодший JL, Butte NF, Zinn AR. Глибоке ожиріння, пов'язане зі збалансованою транслокацією, яка порушує ген SIM1. Hum Mol Genet 2000; 9: 101-108. [Посилання]

14. Ghoussaini M, Stutzmann F, Couturier C, Vatin V, Durand E, Lecoeur C et al. Аналіз внеску SIM1 у полігенне ожиріння серед французького населення. Ожиріння 2010; 18: 1670-1675. [Посилання]

15. Толсон К.П., Джемеллі Т., Гатрон Л., Елмквіст Дж. К., Цінн А.Р. Постнатальний дефіцит Sim1 спричиняє гіперфагічне ожиріння та зниження експресії Mc4r та окситоцину. Neurobiol Dis 2010; 30: 3803-3812. [Посилання]

16. Tapia-Arancibia L, Rage F, Givalois L, Arancibia S. Фізіологія BDNF: фокус на функції гіпоталамусу. Передній нейроендокринол 2004; 25: 77-107. [Посилання]

17. Грей Дж., Єо Г.С., Кокс Дж. Дж., Мортон Дж., Адлам АЛР, Кео Дж. Гіперфагія, важке ожиріння, порушення когнітивних функцій та гіперактивність, пов’язані з функціональною втратою однієї копії гена нейротрофічного фактора, отриманого з мозку (BDNF). Діабет 2006; 55: 3366-3371. [Посилання]

18. Han JC, Liu QR, Jones M. Нейротрофічний фактор, що походить від мозку, та ожиріння при синдромі WAGR. N Engl J Med 2008; 359: 918-927. [Посилання]

19. Чжан Ю, Проенка Р, Маффей М, Бароне М, Леопольд Л, Фрідман Дж. Позиційне клонування гена ожиріння Миші та його гомолог людини. Природа 1994; 372: 425-432. [Посилання]

20. Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D. Ефекти зниження ваги білка плазми, кодованого геном ожиріння. Наука 1995; 269: 543-546. [Посилання]

21. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ. Вроджений дефіцит лептину пов’язаний з важким ожирінням у людей, яке почалося рано. Природа 1997; 387: 903-908. [Посилання]

23. Осваль А, Єо Г.С. Шлях лептину-меланокортину та контроль маси тіла: уроки з генетики людини та мишей. Obes Rev 2007; 8: 293-306. [Посилання]

24. Andiran N, Celik N, Andiran F. Гомозиготність щодо двох помилкових мутацій гена рецептора лептину (P316: W646C) у туркменської дівчини з важким ожирінням на початку захворювання. J Pediatr Endocrinol Metab 2011; 24: 1043-1045. [Посилання]

25. Withers DJ, Gutierrez JS, Towery H, Burks DJ, Ren JM, Previs S. Порушення IRS-2 викликає діабет 2 типу у мишей. Природа 1998; 391: 900-904. [Посилання]

26. Ren D, Li M, Duan C, Rui L. Ідентифікація SH2-B як ключового регулятора чутливості до лептину, енергетичного балансу та маси тіла у мишей. Cell Metab 2005; 2: 95-104. [Посилання]

27. Gantz I, Fong TM. Система меланокортину. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: 468-474. [Посилання]

28. Гушар Д, Лінч, Каліфорнія, Фейрчайлд-Мисливка V, Данмор Дж., Фанг Q, Беркмайєр Л.Р. Цільове порушення рецептора меланокортину-4 призводить до ожиріння у мишей. Клітина 1997 р .; 88: 131-141. [Посилання]

29. Vaisse C, Clement K, Guy-Grand B, Froguel P. Мутація зміщення кадру в MC4R людини пов’язана з домінуючою формою ожиріння. Nat Genet 1998; 20: 113-114. [Посилання]

30. Martà A, Corbalán MS, Forga L, MartÃnez JA, Hinney A, Hebebrand J. Нова безглузда мутація рецептора меланокортину-4, пов’язана з ожирінням в іспанській популяції. Int J Obes 2003; 27: 385-388. [Посилання]

31. Brumm H, MÃhhlhaus J, Bolze F, Scherag S, Hinney A, Hebebrand J et al. Порятунок безглуздих мутацій рецептора меланокортину 4 (MC4R) за допомогою аміноглікозид-опосередкованого зчитування. Ожиріння (Срібна весна) 2012; 20: 1074-1081. [Посилання]

32. Дао YX. Мутації гена рецептора меланокортину-3 (MC3R): Вплив на ожиріння або ожиріння людини. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11: 1092-1096. [Посилання]

33. Бочукова Є.Г., Хуанг Н, Кео Дж., Хеннінг Е., Пурманн С., Блащик К. та ін. Великі, рідкісні хромосомні делеції, пов’язані з важким ожирінням на початку захворювання. Природа 2010; 463: 666-670. [Посилання]

34. Міллінгтон GWM. Роль нейронів проопіомеланокортину (POMC) у харчовій поведінці. Nutr Metab 2007; 4:18. [Посилання]

35. Choquet H, Stijnen P, Creemers JW. Генетична та функціональна характеристика PCSK1. Методи Mol Biol 2011; 768: 247-253. [Посилання]

36. Коулі М.А., Смарт Дж. Л., Рубінштейн М., Чердан М.Г., Діано С., Горват Т.Л. Лептин активує анорексигенні нейрони POMC через нейронну мережу в дугоподібному ядрі. Природа 2001; 411: 480-484. [Посилання]

37. Lautenbach A, Breitmeier D, Kuhlmann S, Nave H. Ожиріння людини зменшує кількість печінкових рецепторів лептину (ob-R), що експресують NK-клітини. Endocr Res 2011; 36: 158-166. [Посилання]

38. Wauman J, Tavernier J. Сигналізація рецепторів лептину: шляхи до стійкості до лептину. Front Biosci 2011; 1: 2771-2793. [Посилання]

39. Майерс М.Г. Утримуючи жир від несфатину. Nat Med 2006; 12: 1248-1249. [Посилання]

40. Xu B, Goulding EH, Zang K, Cepoi D, Cone RD, Jones KR. Нейротрофічний фактор, що походить від мозку, регулює енергетичний баланс за рецептором меланокортину-4. Nat Neurosci 2003; 6: 736-742. [Посилання]

41. Hu Y, Russek SJ. BDNF та хвора нервова система: тонкий баланс між адаптивними та патологічними процесами регуляції генів. J Neurochem 2008; 105: 1-17. [Посилання]

42. Han JC, Liu QR, Jones M, Levinn RL, Menzie CM, Jefferson-George KS, et al. Нейротрофічний фактор мозку та ожиріння при синдромі WAGR. N Engl J Med 2008; 359: 918-927. [Посилання]

43. Yeo GS, Connie Hung CC, Rochford J, Keogh J, Gray J, Sivaramakrishnan S. Мутація de novo, яка впливає на TrkB людини, пов'язана з важким ожирінням та затримкою розвитку. Nat Neurosci 2004; 7: 1187-1189. [Посилання]

44. Грей Дж., Єо Г.С., Кокс Дж. Дж., Мортон Дж., Адлам АЛР, Кео Дж.М. та ін. Гіперфагія, важке ожиріння, порушення когнітивних функцій та гіперактивність, пов’язані з функціональною втратою однієї копії гена нейротрофічного фактора, отриманого з мозку (BDNF). Діабет 2006; 55: 3366-3371. [Посилання]

45. Noble EE, Billington C, Kotz CM, Wang C. Світліша сторона BDNF. Am J Physiol 2011; 300: 1053-1069. [Посилання]

46. ​​Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, Prentice AM. Ефекти терапії рекомбінантним лептином у дитини з вродженою недостатністю лептину. N Engl J Med 1999; 341: 879-884. [Посилання]

47. Донато-молодший, Cravo RM, Frazao R, Elias CF. Гіпоталамічні ділянки дії лептину, що пов’язують обмін речовин і розмноження. Нейроендокринологія 2011; 93: 9-18. [Посилання]

48. Dhillon SS, McFadden SA, Chalmers JA, Centeno ML, Kim GL, Belsham DD. Резистентність до клітинного лептину погіршує опосередковане лептином пригнічення нейропептиду та секрецію в нейронах гіпоталамусу. Ендокринологія 2011; 152: 4138-4147. [Посилання]

49. Шустер Б, Ковальова М, Sun Y, Регенхард П, Метьюз V, Грццингер Й та ін. Перегляд сигналізації про циліарний нейротрофічний фактор людини (CNTF). Рецептор інтерлейкіну-6 може служити альфа-рецептором для CTNF. J Biol Chem 2003; 278: 9528-9535. [Посилання]

50. Reinehr T, Hebebrand J, Friedel S, Toschke AM, Brumm H, Biebermann et al. Втручання у спосіб життя у дітей із ожирінням із варіаціями гена рецептора меланокортину 4. Ожиріння 2009; 17: 382-389. [Посилання]

51. Бекерс С., Зегерс Д., Ван Гаал Л.Ф., Ван Хул В. Роль сигнального шляху лептину-меланокортину в контролі над вживанням їжі. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2009; 19: 267-287. [Посилання]

Прийом: 30 листопада 2011 р
Попереднє прийняття: 7 березня 2012 р
Остаточне прийняття: 16 березня 2012 р

В Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, перебуває під ліцензією Creative Commons