Резюме

Довіритель

Існує клінічна база даних, що розширюється, що стосується естрогенів та прогестинів (замісна гормональна терапія, ЗГТ) у розвитку та зростанні раку молочної залози. Докази, що підтверджують цей висновок, походять з двох основних клінічних джерел: клінічних досліджень ЗГТ, спочатку розроблених для визначення переваг підхідних підходів для здоров’я жінок у постменопаузі (Writing Group Inicijative Women's Health Initiative, 2002; Million Women Study Collaborators, 2003) та Успішна клінічна стратегія лікування раку молочної залози шляхом блокування дії естрогену.

Дослідження "Мільйон жінок" надає потужну інформацію (Million Women Collaborators Study, 2003) про реальний вплив ЗГТ на захворюваність на рак молочної залози. Загалом було набрано 1084 110 британських жінок у віці 50-64 років для визначення зв'язку між застосуванням ЗГТ та частотою раку молочної залози та смертності. За оцінками, 10 років застосування ЗГТ призводить до додаткових 19 видів раку молочної залози на 1000 користувачів. Ці дані екстраполюються на загальну кількість, яка перевищує 15000 раків молочної залози, пов'язаних із ЗГТ, за останнє десятиліття у Великобританії.

На відміну від ефектів заміщення гормонів на частоту раку молочної залози, використання антиестрогену тамоксифену для блокування дії естрогену при раку молочної залози (EBCTCG, 1998) або інгібітора ароматази для запобігання синтезу естрогену в постменопаузі. Пацієнти (ATAC Trialist Group, 2002) є ефективними і вважаються стандартною стратегією лікування раку молочної залози. Насправді концепція антиестрогенних втручань була вдосконалена завдяки зменшенню ризику раку молочної залози шляхом використання тамоксифену (Cuzick et al, 2003) або ралоксифена (Cummings et al, 1999), а також пропозицій щодо оцінки різні запахи. Інгібітори як хіміопрофілактики у популяціях високого ризику в постменопаузі.

Для випадкового спостерігача клінічні дані, схоже, показують, що естроген шкодить здоров'ю жінок і особливо бере участь у розвитку та зростанні раку молочної залози. Однак наявні антигормональні стратегії мали наслідки, і ми запропонуємо нові концепції щодо стійкості до антигормональних препаратів при раку молочної залози, які можна швидко включити до плану лікування. Іншими словами, зараз є можливості вбивати сенсибілізовані естрогеном клітини пухлини та просувати нові інновації в терапії.

Класична концепція орієнтації пухлини

Спроби поліпшити ефективність ад'юванту тамоксифену шляхом збільшення тривалості лікування з 5 до 10 років викликають невтіху (Fisher et al, 2001). Здається, спостерігається знижена ефективність протипухлинних дій тамоксифену, можливо, внаслідок розвитку резистентності до препаратів, але також збільшення естрогенних побічних ефектів, таких як рак ендометрію та згустки крові. На відміну від цього, використання стійкого до агента інгібітора ароматази як безперервного ад’юванта після 5 років ад’юванту тамоксифену зменшує частоту рецидивів та контралатерального раку молочної залози майже на 50% порівняно з відсутністю лікування (Goss et al, 2003). Отже, цикл антигормональних стратегій може тримати пацієнтів без хвороб протягом тривалого періоду.

Клінічні випробування ад'ювантної терапії тамоксифеном також дають цінну інформацію про відповідну тривалість лікування, необхідну для оцінки профілактики первинного раку молочної залози. Огляд клінічних випробувань в Оксфорді (EBCTCG, 1998) показав, що за 1 і 2 роки ад'ювантного лікування тамоксифеном спостерігалося лише помірне зниження контралатерального раку молочної залози, але за 5 років ад'ювантного лікування тамоксифеном зменшився контралатеральний рак молочної залози на 50%. Ці дані узгоджуються з висновками дослідження NSABP P-1 про те, що 5 років тамоксифену зменшує частоту інвазивного та неінвазивного раку молочної залози у жінок із високим ризиком до та після менопаузи приблизно на 50% (Fisher et al., 1998 ). В даний час у США належним чином відібрані жінки високого ризику можуть використовувати 5-річний курс тамоксифену, щоб зменшити ризик раку молочної залози.

Незважаючи на те, що СЕРМ вводять новий вимір у терапію для профілактики остеопорозу та ішемічної хвороби серця, питання необмеженої тривалості лікування СЕРМ матиме наслідки для природної історії раку молочної залози. Раннє зменшення частоти ER-позитивних захворювань (Fisher et al, 1998; Cummings et al, 1999) потенційно призведе до стійкого до SERM раку молочної залози, внаслідок чого онколог зіткнеться зі складними рішеннями щодо лікування, а не передбачається у зростаючій кількості жінок . Однак лабораторні дослідження встановили нове розуміння стійкості до SERM, яке потенційно може перетворити рак молочної залози з гострого захворювання в хронічне та контрольоване.

ЗМІНИ В РОЗУМІНЕННІ АНТИГОРМОНОВОЇ ОПІРНОСТІ

За останні 20 років відбувся великий зсув у розумінні стійкості лікарських засобів до антиестрогенного тамоксифену. На початку 1980-х років передбачалося, що тамоксифен буде ефективним при ER-позитивному раку молочної залози, але неефективний при ER-негативному захворюванні. Стійкість до тамоксифену розвиватиметься через те, що клітини пухлини, позитивні до ЕР, будуть контролюватися, але врешті-решт вони будуть пригнічені зростанням клітин, що негативно впливають на рак молочної залози (Малюнок 1А). Однак ця модель не узгоджувалась із відомим клінічним спостереженням, що певні пацієнти з метастатичним раком молочної залози можуть тривати на послідовних ендокринних терапіях протягом тривалого періоду.

вбивство

Еволюція антигормональної резистентності. ( ДО ) Близько 20 років тому вважалося, що позитивні рецептори естрогену (ER +) зазвичай реагують на виведення естрогену або селективний модулятор рецепторів естрогену (SERM), такий як тамоксифен, але врешті-решт може відбутися резистентність, оскільки клітини ER зарастають над пухлина. ( B ) Нові клінічні та лабораторні дані свідчать про те, що стійкість до SERM еволюціонує від придбаної резистентності (фаза I) до фази II, де будь-яка SERM підтримуватиме зростання, тоді як незв’язаний ER не спричиняє зростання. Однак естроген на фізіологічному рівні викликає швидкий апоптоз. На фазі III пухлини повністю стійкі до всіх антигормональних методів лікування і спонтанно ростуть. Однак фізіологічні концентрації естрогену викликають швидкий апоптоз.

Повнорозмірне зображення

Успішний контроль раку молочної залози за допомогою антигормональної терапії вимагає років послідовного лікування. Перешкодою для прогресу в терапії є чітке розуміння змін, що відбуваються в клітині раку молочної залози як наслідок комплексної антигормональної терапії. Передбачається, що ракова клітина повинна створити складну мережу виживання та придушити природний процес апоптозу, щоб підкосити безперервний гальмівний сигнал через ER. Донедавна жодна лабораторна модель не повторювала попередній клінічний сценарій, але прогалини в наших знаннях виправляються.

Стійкість до лікарських засобів до тамоксифену розвивається через три фази: фази I і II вимагають тамоксифену або пов'язаної з ним SERM (O'Regan et al, 2002) для підтримки росту, але на фазі III ER-позитивна пухлина є стійкою до всіх антигормональних терапія та ріст не залежать від SERM (Jordan et al, 2003) (Рисунок 1B).

Дивно, але реакція пухлини молочної залози на естроген під час еволюції стійкості до лікарських засобів різко змінюється - від спочатку стимулюючого зростання до повного гальмування через 5 років антигормональної терапії. Апоптоз ініціюється у відповідь на мінімальні концентрації естрадіолу, що призводить до різкої регресії пухлини у гетеротрансплантованих атимічних мишей. Коли це явище було вперше помічене і про яке повідомлялося на початку 1990-х (Wolf and Jordan, 1993), було висловлено припущення, що естроген жінки фактично знищував пресенсибілізовані мікрометастази протягом 5 років лікування тамоксифеном. Іншими словами, зупинка тамоксифену у критичний час (5 років) відповідала за статистику довгострокової виживаності. Хоча концепція може мати деяку правдивість, знання про те, що незначні концентрації естрогену можуть мати драматичний вплив на загибель пухлинних клітин, може мати важливі клінічні наслідки для лікування. Насправді чітке розуміння механізму резистентності на фазах II та III стає все більш важливим для лікування метастатичного раку молочної залози.

Нинішня увага до комплексної антиендокринної терапії насправді може бути невигідною для пацієнтів. Протипухлинну дію естрогену у фазі II резистентності до тамоксифену можна парадоксально відмінити при застосуванні фульвестранту (Osipo et al, 2003). Іншими словами, естрадіол викликає швидку регресію пухлини, фульвестрант - набряк, але поєднання естрадіолу та фульвестранту - сильний ріст пухлини. Якщо можна продемонструвати, що стійкість препаратів фази II або III до тамоксифену виникає у пацієнтів, то багате естрогеном середовище підриває дії фульвестранту. Очевидно, що можна збільшити ймовірність відповіді на фульвестрант, вводячи інгібітор ароматази, але, можливо, естроген слід розглядати як цільову альтернативу. Для просування цієї ідеї було б цінним вивчити, чи застосовуються лабораторні спостереження за еволюцією резистентності до тамоксифену до лікарських засобів до інших СЕРМ та до клітин раку молочної залози, які пристосувались до депривації естрогену, тобто як вираз стійкості до ароматази. інгібітори.

Розширення концепції індукованого естрогеном апоптозу.

Естрадіол пригнічує ріст клітин MCF-7: 5C та індукує апоптоз. Клітини MCF-7: 5C клонували з клітин MCF-7: WS8 дикого типу після тривалого зростання (1 рік) у безестрогенному середовищі RPMI, що містить 10% (vv -1) навантаженого вуглецем декстрану (DCC) плода великої рогатої худоби сироватка (FBS), 2 мМ глютаміну, 100 од. мл -1 пеніциліну-стрептоміцину, 6 нг мл -1 бичачого інсуліну та 1 × незамінні амінокислоти. ( ДО ) Для аналізів ДНК клітини MCF-7: 5C висівали в 12-лункові планшети при щільності приблизно 20 000 клітин на лунку в середовищі RPMI. Клітинам давали акліматизуватися протягом 24 год, а потім обробляли 0, 1, 1 або 10 нМ естрадіолом (Е2) протягом загальних 6 днів, при цьому контрольні клітини отримували

Повнорозмірне зображення

Клінічні кореляції

Можливості направити естроген на пухлину

Кінцевою метою основного дослідження буде виявлення молекулярного механізму, який дозволяє естрадіолу ER комплексу перетворитися з механізму виживання через реплікацію на сигнал смерті. Як ЕР-комплекс знає, коли викликати загибель аберрантної клітини? Підказки вже доступні, оскільки експресія ектопічної ER в негативних клітинах ER перешкоджає реплікації (Jiang and Jordan, 1992), тому наступним кроком буде визначення критичних шляхів у негативній клітині ER, які можуть перетворити інгібування реплікації в індукція апоптозу.

Висновки

Нові знання про здатність низьких концентрацій естрогену викликати апоптоз у широко лікуваних пухлинах молочної залози можуть потенційно сприяти цілеспрямованій терапії не тільки при раку молочної залози, але й при інших типах раку. Чудова здатність комплексу естрадіолу ER, природного шляху передачі сигналу, розрізняти середовище росту та середовище смерті є унікальною. Застосування нових знань має безпосереднє значення для лікування метастатичного раку молочної залози та можливого підтримання хворих на рак молочної залози протягом десятиліть з використанням антигормональних циклів, але з регулярними "припливами естрогену", щоб знищити стійкі клітини і згодом відновити антигормональну терапію . Найголовніше, що нові знання створять стратегічний план інтеграції нових блокаторів виживання в логічну стратегію лікування, одночасно використовуючи нові сили технологій "омік" для визначення конкретних цілей для майбутньої апоптотичної терапії.

Висловлення подяки

Цю роботу підтримав грант DOD для навчання неоплазії молочної залози DAMD17-00-1-0386, навчальна програма з передачі сигналу T32 CA70085-06, SPORE Рак молочної залози P50 CA89018-03, Фонд досліджень раку від Mama Lynn Sage та Avon Foundation.