метаболічні

На початку 20 століття британський лікар і професор університету Арчибальд Е. Гаррод намагався поєднати знання двох наукових дисциплін, а саме генетики та біохімії, і використати їх, щоб пояснити експертам та непростим людям, як вроджені розлади/захворювання метаболізму виникають.

Завдяки міждисциплінарному підходу А. Ф. Гаррода він першим висунув гіпотезу про те, що метаболічні процеси підлягають генетичному контролю. Порушення обміну речовин може мати серйозні наслідки для постраждалих людей. Вони провалюють певні етапи серії хімічних змін, що відбуваються в їх організмах під час біохімічних перетворень хімічних сполук. Геніальне поєднання генетичних та біохімічних знань дало доктору Гарроду ідею, що гени можуть впливати навіть на хімічний "склад" особин. Професор Гаррод зосередився на з'ясуванні природи чотирьох генетично обумовлених метаболічних захворювань, а саме альбінізм, алкаптонурія, цистинурія та пентозурія, який описує в 1909 р. у своїй праці "Вроджені помилки обміну речовин", припускаючи існування генетично обумовлених блоків обміну речовин.

Альбінізм, алкаптонурія та інші спадкові метаболічні захворювання - фенілкетонурія спричинені блокадою біохімічних шляхів, пов’язаних з метаболізмом двох основних ароматичних амінокислот, а саме фенілаланін і тирозин, які людина отримує з білків, що потрапляють з їжею. Тоді як альбінізм характеризується нездатністю ураженої особи синтезувати барвник меланін, алкаптонурія, цистинурія та пентозурія характеризуються спільною властивістю, а саме виведенням деяких речовин із сечею. При алкаптонурії це гомогентизова кислота, при цистинурії амінокислота цистеїн, а при пентозурії цукор ксилулоза виводиться із сечею. Дивно, на відміну від алкаптонурії та цистинурії, пентозурія не є медично серйозним метаболічним розладом, що вимагає спеціального лікування.

Що таке альбінізм і як він проявляється?

Альбінізм є спадковою хворобою і тому може вражати кількох членів однієї сім'ї. Він вражає особин усіх рас і його типові симптоми проявляються з народження. Слово «альбінізм» походить від латинського слова «albus», що означає білий. За даними організацій охорони здоров’я, кожен 20 000 людей у ​​всьому світі страждає від таких рідкісних вроджених розладів, як альбінізм. Суть цього захворювання полягає у відсутності функціонального ферменту тирозинази, який необхідний для виробництва меланін. (Через неактивний фермент тирозиназу метаболічний шлях перекритий, в результаті чого амінокислота тирозин змінюється на меланін).

Що таке меланін? Меланін - це пігмент від темно-коричневого до чорного кольору, який зустрічається в природі не тільки в організмі людини, а й у найпростіших, рослинах і тваринах. В організмі людини цей пігмент міститься в шкірі, волоссі та сітківці ока. Він відіграє важливу роль у здорових людей - він відповідає за їх захист від ультрафіолетового випромінювання. У випадку з інвалідами т. Зв. альбінос, Дефіцит меланіну спричиняє не тільки світліше забарвлення шкіри (яке набагато чутливіше до УФ-випромінювання, ніж шкіра здорових людей), але і світле до білого кольору волосся та волосся. Оскільки альбіноси не мають жодного пігменту в райдужній оболонці, їх очі червоніють, що спричинено напівпрозорістю дрібних судин. Альбіни чутливі до світла, тобто j. легкі ополіскувачі. Тому вони повинні уникати прямих сонячних променів і носити сонцезахисні окуляри. На жаль, незважаючи на досягнення сучасної медицини, ефективної терапії альбінізму не існує. Однак люди з альбінізмом можуть жити довго і більш-менш здорово, як і всі інші. Найбільшою небезпекою для альбіносів є високий ризик раку шкіри, який у цих осіб розвивається набагато легше і швидше, ніж у досить пігментованих.

Альбінізм є одним із вроджених так званих. аутосомно-рецесивний захворювання, що означає, що воно проявляється лише тоді, коли дитина отримує рецесивні алелі від обох батьків (тобто мутантні/нефункціональні форми гена, відповідального за синтез меланіну). Якщо дитина успадкує від одного з батьків домінантний алель, відповідальний за нормальний синтез меланіну, і інший мутантно-рецесивний алель, вона буде здоровою, і хвороба взагалі не проявиться. Однак, як носій цієї хвороби (точніше, цього мутантного алелю), він створює ризик для свого потомства, якщо він одружений в одному шлюбі з тим же носієм.

Який вплив надає альбінізм на тварин?

Чи альбінізм - це лише небажаний «привілей» людини? Якщо ми шукаємо меланін в інших живих організмах, то меланін міститься в пір’ї птахів, в скелетах комах, у шкірі плазунів, шкірі та шерсті тварин тощо. Якщо їм цього не вистачає, альбіноси також з’являються в царстві тварин. Альбінізм часто супроводжується порушенням зору, яке виникає внаслідок розладу нервового зв’язку між оком і мозком. Коли дика тварина народжується альбіносом, її часто «засуджують до смерті». Сильний білий колір і проблеми із зором роблять її ідеальною здобиччю для хижаків. За підрахунками, на кожні 10 000 народжених ссавців припадає один альбінос. Це означає, що тварини-альбіноси відносно рідкісні. У полярних регіонах втрата пігменту навіть забезпечує більш безпечне життя тваринам-альбіносам. Люди часто вважають їх красивими, адже багато з них унікальні. Не дивно, що деякі нації навіть поклонялись їм. Наприклад, для індіанців білі зубри були символом сили та щастя. Для більшості любителів мистецтва білий голуб, завдяки витворам мистецтва Пабло Пікасса - вісника миру.

Ви знаєте протилежність альбінізму?

Порушення, пов'язані з недостатнім виробленням меланінових барвників, називаються альбінізмом, але як називаються умови, коли відбувається перевиробництво меланіну? Такі порушення, які спричиняють зміну кольору шкіри або поява темних плям, називаються меланізм і є протилежністю альбінізму. Кажуть, що за меланізм відповідає не лише генетика, а й природа, яка «влаштувала» більшість темних тварин краще жити. Показано, що тварини, у яких надлишок темного пігменту, а отже, чорні і, як правило, більш густі шерсті, більш стійкі до змін зовнішньої температури та «химерної» погоди. Ще однією перевагою темних тварин є легший "камуфляж", особливо вночі, коли вони краще поєднуються з оточенням. Одним з найвідоміших видів, у якого часто трапляється меланізм, є плямистий леопард, відомий як "чорна пантера".

Алкаптонурія - охроноз та його часта поява у Словаччині

Алкаптонурія - перше захворювання людини, яке доктор А. Е. Гаррод описав як "вроджений метаболічний розлад", одне з успадкованих аутосомно-рецесивних захворювань. Однак це було відомо ще в Стародавньому Єгипті. Близько 1500 року була знайдена мумія з пошкодженими кістками. Це вказувало на те, що це прояви, характерні для спадкової хвороби, що впливає на обмін речовин. У 1859 році Бодекер ввів у медичну практику назву «алкаптонурія». Відомий німецький патологоанатом Р. Вірчов докладно описав цю справу в 1866 році охроноз - хворобливе почорніння тканин, відповідно в народі називають хворобою чорних кісток. З фундаментальною концепцією одкровення причини вродженими порушеннями обміну речовин, однак, прийшов геніальний сер Альчібальд Е. Гаррод.

Алкальтонурія - це спадковий розлад метаболізму ароматичних амінокислот фенілаланіну та тирозину, при якому гомогентизова кислота не розщеплюється через недостатню активність ферменту оксидази гомогентизинової кислоти. Він або виводиться з сечею, змушуючи її потемніти, або називається продуктом окислення. охронотичний пігмент у різні сполучні тканини (хрящі, зв’язки, кістки), меншою мірою у внутрішню мембрану (ендокард), нирки, легені та барабанну перетинку. Однак найбільше уражаються кістки. Ускладненням для алкаптонуріків є виявлення каменів у нирках навіть у дитячому віці. На жаль, лікувати можна лише симптоми, а не сам метаболічний розлад. Локалізації патогенного/мутантного гена людини в аутосомі немає. 3.

Алкаптонурія також виявляється мирянами

Не тільки фахівці, а й неспеціалісти помітили ту гомогентизінову кислоту, яку називали в епоху Гаррода алкаптоном, воно стає чорним у повітрі, тому хворобу можна порівняно легко ідентифікувати не експертами. Наприклад, у немовлят чорні пелюшки і темна вушна сірка є надійними показниками цього метаболічного розладу.

Чому Словаччина належить до країн з найвищим рівнем захворюваності на алкаптонурію?

Алкаптонурія - рідкісне захворювання з низьким рівнем глобальної захворюваності (1 випадок на 250 000-1 мільйон населення). Цікаво, що раніше це траплялося, але все ще трапляється у Словаччині набагато частіше, ніж в інших країнах світу, а саме 1 дитина-інвалід на 19 000 новонароджених дітей. Що було причиною того, чому цей метаболічний розлад виник особливо у дітей, які народились у верхніх районах Кісуце, Орави та Горехроні? Цьому сприяв той факт, що населення цих територій до 1950-х років було значною мірою ізольованим. (У цих районах були створені так звані генетичні ізоляти). В ізольованих анклавах спільне проживання було поширеним явищем (наприклад, між двоюрідним братом і двоюрідним братом), що дозволяло обом батькам ненавмисно "забезпечувати" мутантні, рецесивні алелі гена ферменту гомогенної кислоти оксидази своїм нащадкам, тим самим "даючи їм" серйозний генетичний стан. розлад.

Цистинурія - захворювання, при якому камені викликають біль

Цистинурія - це успадковане аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене нездатністю ниркових канальців реабсорбувати (реабсорбувати) амінокислоту цистеїн (точніше її окислену форму - цистин) із сечі в кров, що призводить до багаторазового утворення білих цистинових каменів (шестикутна форма) переважно в нирках, але також у сечоводі та сечовому міхурі. Наявність каменів дуже болюче.

Цистинурія - один із випадків т.зв. амінокислота, який характеризується високим рівнем амінокислот у крові та їх підвищеним виведенням із сечею. Цистинурія спричинена мутаціями генів SLC3A1 та SLC7A9, що кодують т.зв. білки-транспортери, мутантна форма яких перешкоджає правильній реабсорбції амінокислот (цистеїну, лізину, орнітину, аргініну). У здорових людей білок-транспортер дозволяє певним амінокислотам, включаючи цистеїн, реабсорбуватися - транспортуватися з сечі в кров. Мутації цих генів погіршують здатність білка-транспортера реабсорбувати амінокислоти, які потім концентруються в сечі.

Етнографічні та гендерні відмінності

Існують значні етнографічні відмінності у виникненні цистинурії. Наприклад, вона є досить високою серед єврейського населення Лівії. На 2500 новонароджених дітей припадає 1 дитина-інвалід. У Швеції рівень захворюваності дуже низький - лише 1: 100 000, а загальносвітовий показник - приблизно 1: 7 000. Цистинурія зустрічається у пацієнтів будь-якого віку, але ниркова/ниркова коліка (раптові, сильні, судомні та коливальні болі в животі) зазвичай трапляється проявляється приблизно у віці до 15 років. У уражених особин чоловічої статі хвороба має більш важкий перебіг. Особи, які страждають на цистинурію, мають ризик хронічного ураження нирок, яке часто супроводжується неприємним болем. «Лікування» симптомів хвороби полягає швидше у профілактиці, напр. цілеспрямоване зниження концентрації цистеїну/цистину в сечі, що може бути досягнуто за рахунок збільшення споживання рідини, луження сечі (зміна на лужне/основне) для збільшення розчинності цистеїну або фармакотерапії за допомогою препаратів, що зв’язують цистеїн.

Пентозурія - порушення обміну речовин, яке не потрібно лікувати

Фенілкетонурія також є вродженим метаболічним захворюванням

Як шукати потенційних пацієнтів, які страждають на порушення обміну речовин?

Спадкові порушення обміну речовин представляють клінічно, біохімічно та генетично неоднорідну групу рідкісних захворювань. Оскільки причину виникнення чотирьох з них з’ясував професор Гаррод, їх кількість зросла до понад 900. Результати біохімічних, гематологічних аналізів та спеціальних метаболічних та візуалізаційних досліджень слід поєднувати в діагностиці метаболічних порушень. Під час пошуку потенційних пацієнтів проводять загальнонаціональний скринінг новонароджених для визначення концентрації метаболітів у сечі (наприклад, цистеїну, гомогенату тощо), а також для визначення активності ферментів та транспортних білків. Гістопатологічні дослідження біопсії тканини та аналіз ДНК також є частиною скринінгу. Якщо у дитини є підозра на спадкове порушення обміну речовин та виявляються її клінічні симптоми, то вона пройде цілеспрямоване обстеження в рамках т.зв. вибірковий скринінг.

Лікування симптомів порушень обміну речовин

У зв’язку з розвитком науки та додаванням нових знань було показано, що на кілька симптомів, але не на природу цих рідкісних вроджених метаболічних порушень, можна навмисно впливати та змінювати їх. Процедури лікування симптомів залежать від конкретного патогенетичного (важливого для розвитку захворювання) механізму і можуть передбачати припинення прийому певних речовин з раціону, наприклад використання дієти з низьким вмістом білка шляхом введення суміші вибраних амінокислот, з одного боку, замісна терапія, що полягає у заміні нефункціональних ферментів функціональними, або відновлення їхньої активності шляхом введення кофакторів (низькомолекулярних речовин небілкової природа, що входить до складу складних ферментів), напр піридоксин при гомоцистинурії, але також шляхом введення речовин, що стабілізують «мутантні»/нефункціональні ферменти, напр. сапроптерин при фенілкетонурії та ін. На жаль, генна терапія вроджених метаболічних розладів досі є "просто музикою майбутнього".

Автор: проф. RNDr. Єва Мядокова, доктор медичних наук для редакції Science in Reach, Відділ генетики, Факультет природничих наук, Університет Коменського в Братиславі

Фото: з архіву проф. RNDr. Єва Мядокова, доктор медичних наук.