Чилійське товариство ожиріння

НЕОЧІКУВАНИЙ ТРИГГЕР ДЛЯ СПАЛЕННЯ КАЛОРІЙ В КОРИСНИХ ТЛУСТАХ

Молекула сукцинату, яка є продуктом метаболізму, сприяє виробленню тепла і, таким чином, спаленню калорій у коричневому жирі у мишей. Це відкриття може мати наслідки для боротьби з ожирінням у людей.

калорій
Є два способи схуднення: їжте менше, щоб зменшити кількість калорій, доступних для метаболізму в організмі, або спалюйте більше калорій, наприклад, за допомогою фізичних вправ. У статті в Nature, Mills et al. виявив молекулу, що утворюється під час обміну поживних речовин, що, на диво, викликає спалювання калорій. Цей метаболіт, сукцинат, активує витрату енергії в коричневому жирі. Дивно, але доповнення питної води мишей сукцинатом може перешкодити тваринам набирати вагу.

Коричневий жир відрізняється від білого жиру, який накопичується навколо нашої талії. Хоча білий жир діє як запас енергії, коричневий жир спеціалізується на виробленні тепла і є важливим для ссавців для підтримки температури тіла на морозі. Коричневі жирові клітини містять менші краплі ліпідів, ніж білі жирові клітини, і вони мають набагато більше органел, званих мітохондріями, які дозволяють коричневому жиру виробляти тепло.

В мітохондріях метаболічний шлях, який називається циклом ТСА, розщеплює такі поживні речовини, як глюкоза, лактат і жир, на вуглекислий газ, використовуючи енергію, що зберігається в поживних речовинах, для отримання високоенергетичних електронів. Ці електрони використовуються для викачування протонів (іонів водню, Н +) із внутрішньої матриці мітохондрії у простір між внутрішньою та зовнішньою мембранами органели, перетворюючи, таким чином, енергію в градієнт протона. Зазвичай протони знову потрапляють у матрикс мітохондрій через мембранний комплекс білків, який називається протонна АТФаза. Цей комплекс використовує енергію, що зберігається в градієнті протонів, для перетворення молекул АДФ в молекули АТФ, що несуть енергію, і тому генерує більшу частину корисної енергії організму. Але в коричневому жирі протони проходять через інший білок, роз’єднуючи білок 1 (UCP1). Цей транспортер від'єднує процес перетину мітохондріальної мембрани від виробництва АТФ, витрачаючи енергію градієнта протона у вигляді тепла.

Ця здатність коричневого жиру розсіювати калорії у вигляді тепла привертає багато уваги, сподіваючись активізувати процес боротьби з ожирінням. Для цього потрібно знати, що включає спалювання калорій з коричневим жиром. На макроскопічному рівні основною реакцією є вплив холоду. На механічному рівні пропонується, щоб мозок виявляв холод і посилав сигнали коричневому жиру через процес, опосередкований білками, які називаються β-адренергічними рецепторами. Але ліки, що активують ці рецептори, не мали успіху у контролі ожиріння. Тому існує великий інтерес до пошуку нових способів, що активізують виділення тепла в коричневому жирі.

Міллс та ін. почали з пошуку метаболітів, які вибірково містять коричневий жир і концентрація яких у цій тканині збільшується під час впливу холоду. Під час вашого опитування було виявлено сукцинат, одне з проміжних речовин метаболізму циклу TCA.

Зазвичай вважається, що цикл TCA є внутрішнім клітинним процесом, при якому більшість проміжних продуктів потрапляють у пастку матриксу мітохондрій. Тому більшість сукцинатів споживається тією ж клітиною, яка його виробляє. Однак деякі сукцинати проникають у кров. Автори наводять докази того, що ключовим фактором вивільнення сукцинату може бути м'язова активність, оскільки тремтіння у відповідь на холод підвищує рівень сукцинату в крові у мишей.

Щоб відстежити долю циркулюючого сукцинату, Міллс та його колеги ввели мишам сукцинат, мічений важким ізотопом вуглецю. Вони виявили, що ізотоп вуглецю переважно накопичується в коричневому жирі. Тому коричневий жир, здається, запрограмований на використання циркулюючого сукцинату для палива. Відповідно до цього, автори показали, що ізольовані коричневі жирові клітини, але не більшість інших типів клітин тестували, брали кислоту та жадібно смоктали.

Міллс та ін. тоді він показав, що гостре введення сукцинату мишам підвищувало місцеву температуру коричневого жиру. І, що дивно, введення сукцинату у питну воду протягом чотирьох тижнів запобігало ожирінню у мишей, які харчувались жирною дієтою. Ці метаболічні ефекти залежали від UCP1: більшість корисних метаболічних ефектів сукцинату були відсутні у мишей, генетично сконструйованих з відсутністю цього білка. Отже, сукцинат активує виробництво тепла та спалювання калорій у коричневому жирі (рис. 1).

Як саме сукцинат викликає виробництво тепла?

У циклі TCA сукцинат споживається ферментом сукцинатдегідрогеназою. Активність цього ферменту утворює молекули, звані реактивними формами кисню (АФК), які, як було запропоновано, сприяють виробленню тепла коричневим жиром 7. Отже, автори припускають, що накопичення сукцинату індукує спалювання калорій за рахунок підвищення активності сукцинатдегідрогенази та підвищення рівня АФК. Однак незрозуміло, чи внесок циркулюючого сукцинату в цикл ТСА в клітинах бурого жиру насправді є достатнім для зміни рівня АФК та ​​виробництва тепла.

Як альтернативне пояснення, можливо, сукцинат викликає ще не розкриту систему сигналізації в коричневому жирі. Або, можливо, циркулюючий сукцинат виявляється в іншій частині тіла, наприклад, мозку, який потім сигналізує про коричневий жир, щоб викликати виробництво тепла. Визначення механізму роботи представляє не лише академічний інтерес: може бути важливо визначити ідеальну дозу та графік введення сукцинату людям або визначити фармакологічні альтернативи споживанню сукцинату навалом. Виявлення задіяних молекулярних гравців буде мати вирішальне значення, найбільш очевидним відсутнім білком є ​​транспортер, який транспортує сукцинат у коричневому жирі.

Люди, звичайно, багато в чому відрізняються від мишей. Одним з найбільш очевидних є наш більший розмір тіла, що пов’язано з меншим відношенням площі поверхні тіла до маси. Як наслідок, ми краще тримаємо тепло, ніж миші, але гірше позбавляємося від тепла. Можливо, саме з цих причин коричневий жир становить значно менший відсоток маси нашого тіла. Крім того, ми втрачаємо коричневий жир із віком. Це може обмежити ступінь, до якої активація метаболічних процесів у коричневому жирі може змінити витрату калорій. Отже, методи стимулювання властивостей коричневого жиру в існуючому білому жирі можуть бути необхідними як додатковий підхід. Однак буде цікаво подивитися, чи може сукцинат спричинити значне спалювання калорій у людей.

Зробивши крок назад, циркулюючі проміжні речовини TCA раніше не розглядалися як ключові фактори метаболізму. Але кілька проміжних речовин ТСА присутні в циркуляції на значному рівні, і деякі з них, такі як цитрат, більшою мірою надходять у кров і з неї, ніж сукцинат. Відкриття того, що циркулюючий сукцинат має чітко визначену і, можливо, навіть медично важливу метаболічну функцію, підвищує ймовірність того, що циркулюючі ТЦА-посередники, як правило, виявляються життєво важливими гравцями метаболізму.

Довідково: Міллз Е.Л., Пірс К.А., Єдриховський М.П. та ін. Накопичення сукцинату контролює активацію термогенезу жирової тканини. Природа 2018; 560: 102-106.

Новини ожиріння

Смерть доктора Карлоса Гранта дель Ріо

З глибоким смутком ми шкодуємо повідомити медичну спільноту про сьогоднішню смерть видатного і улюбленого доктора Карлоса Гранта дель Ріо (RIP) після того, як його серйозно прийняли в клініку Біобіо, а пізніше - у відділення інтенсивної терапії лікарні Регіональний Гільєрмо Грант Бенавенте з регіону Біобіо більше ніж […]

Тема місяця

Мікробіота кишечника та ожиріння

Ожиріння, яке визначається як надлишок жиру в жировій тканині, що несе загрозу здоров’ю, є захворюванням, поширеність якого швидко зростає як у промислово розвинутих країнах, так і в країнах, що розвиваються. Хоча переїдання, засноване на гіперенергійній їжі, багатій жирами та цукром, разом із фізичною неактивністю, є […]