Іспанська асоціація педіатрії має одним з головних завдань розповсюдження суворої та сучасної наукової інформації з різних областей педіатрії. Anales de Pediatría є Науковим висловлювальним органом Асоціації і є засобом, за допомогою якого співробітники спілкуються. У ньому публікуються оригінальні роботи з клінічних досліджень у педіатрії з Іспанії та країн Латинської Америки, а також оглядові статті, підготовлені найкращими професіоналами кожної спеціальності, щорічні повідомлення про конгрес та щоденники Асоціації, а також посібники для дій, підготовлені різними товариствами/спеціалізованими Секції, інтегровані в Іспанську асоціацію педіатрії. Журнал, орієнтир для іспаномовної педіатрії, індексується у найважливіших міжнародних базах даних: Index Medicus/Medline, EMBASE/Excerpta Medica та Index Médico Español.

новини

Індексується у:

Index Medicus/Medline IBECS, IME, SCOPUS, Індекс наукового цитування розширений, Звіт про цитування журналів, Embase/Excerpta, Medica

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

Целіакія (CD) була вперше визначена на конгресі, проведеному ESPGHAN в Інтерлакені в 1969 році, а згодом опублікована в 1970 1. Встановлено, що це захворювання проксимального відділу тонкої кишки, яке характеризується аномалією слизової оболонки кишечника, пов’язаною з постійною непереносимістю глютену. Вихід його з раціону призводить до клінічної та патологічної ремісії. Це визначення можна зробити з ряду попередніх відкриттів, які йшли від встановлення ролі клейковини Діке в 1950 р. 2 до робіт Сакули та Шінера, які підтвердили атрофію ворсинок при хворобі 3, та досліджень Рубіна та ін. хто зробив глютен відповідальним за гістологічне ураження 4. Пізніше хвороба стає більш відомою і встановлюється її сімейний характер, а генетична основа додається до визначення протягом 1970-х 5-7 .

На конгресі ESPGHAN у 1989 р., Що відбувся в Будапешті, були переглянуті діагностичні критерії та узгоджено нове діагностичне керівництво щодо КД 8, в якому встановлено 2 обов’язкові критерії: виявлення атрофії кишкових ворсин з гіперплазією крипти, тоді як пацієнт дотримується глютенової дієти та закінчує клінічну ремісію після вилучення глютену з раціону. Класична діагностична система з 3 біопсіями була передана дітям до 2 років, незрозумілим початковим симптомам та випадкам, коли біопсія кишечника була недостатньою. У цих рекомендаціях вже згадується серологія, враховуючи, що виявлення анти-трансглутаміназних антитіл класу IgA (IgA анти-TG2) та антиендомізіальних антитіл (EMA) під час діагностики та їх зникнення під час прийому дієти без глютену, збільшує навантаження на діагностику. У безсимптомних випадках проводити другу біопсію було обов’язково, коли пацієнт був на безглютеновій дієті принаймні 2 роки, оскільки це був єдиний спосіб продемонструвати зв’язок між травмою кишечника та споживанням глютену.

Протягом цих понад 40 років ми вивчали особливості цього захворювання шляхом встановлення жорстких діагностичних критеріїв, які дозволили його добре диференціювати від інших процесів, які можуть мати подібні клінічні та патологічні прояви (хронічна діарея, інші синдроми мальабсорбції тощо). ). Протягом останніх 20 років сприйняття CD перетворилося з рідкісної ентеропатії на дуже поширене поліорганне захворювання з сильною генетичною схильністю 9 .

Нещодавно ESPGHAN 10, з огляду на нові знання, створив нові діагностичні рекомендації. Перше, що він зробив, це перевизначити хворобу: «CD - це імунно-опосередковане системне захворювання, спричинене глютеном та пов’язаними з ним проламінами, у генетично сприйнятливих осіб і характеризується наявністю змінної комбінації: клінічних проявів, що залежать від глютен, CD-специфічні антитіла, гаплотипи HLA DQ2 або DQ8 та ентеропатія ».

З цим новим визначенням гістологічне ураження вже не є «золотим стандартом» діагностики, стаючи лікарем-експертом з КР, який добре знає клініку, імунологію, генетику та патологічну анатомію, що дозволяє йому виносити правильне клінічне судження. Ці вказівки дозволяють вперше уникнути біопсії кишечника у деяких конкретних ситуаціях - процедури, яка до цього часу була абсолютно необхідною для підтвердження діагнозу.

Найбільш специфічними лабораторними тестами, що використовуються при діагностиці та оцінці CD, є визначення в крові антитіл проти трансглютамінази тканин або, як зараз переважно називати їх: антитіла проти TG2 та ЕМА. Антитіла до дезамінованих пептидів гліадину (анти-DGP) також є досить специфічними. Останні особливо корисні дітям до 2 років та у сумнівних випадках. При інтерпретації результатів серології слід враховувати рівень IgA в сироватці крові, споживання гліадину, вік пацієнта та використання імунодепресантів. У осіб з нормальним вмістом IgA в сироватці крові серологія класу IgA повинна бути першим питанням. У випадках дефіциту IgA слід оцінювати антитіла класу IgG.

В даний час ми маємо швидкі тести на виявлення антитіл із використанням реагентних смужок, які можна використовувати в місці контакту з пацієнтом. Існують тести, які виявляють антитіла проти TG2 та тести на анти-DGP. Його чутливість і специфічність досить схожі на ті, що виконуються в лабораторії. Ці тести менш надійні, якщо їх проводять не навчені або непрофесійні люди. Крім того, вони не дозволяють нам кількісно визначити рівень антитіл, як сироваткові імунологічні аналізи. Швидкі тести не призначені замінити традиційні лабораторні тести для встановлення остаточного діагнозу, але можуть бути використані для початкової оцінки 10 .

Дослідження HLA корисно для виключення CD, особливо якщо HLA DQ2 або DQ8 відсутні. Ці тести корисні в сумнівних випадках для посилення діагнозу, а у безсимптомних пацієнтів, які належать до груп ризику, вибрати тих, у яких необхідні інші діагностичні тести.

Зміни в архітектурі кишечника, які ми знаходимо в CD, можуть варіюватися в залежності від різних рівнів деградації і не є специфічними для цієї хвороби, оскільки вони можуть бути виявлені в інших ентеропатіях. Ураження мають нерівний характер і у деяких пацієнтів з’являються лише в цибулині дванадцятипалої кишки. Ці характеристики змусили ESPGHAN у своїх нових рекомендаціях рекомендувати багаторазові біопсії, принаймні 5 та одну з них у цибулині, під час ендоскопії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Дуже важливо враховувати орієнтацію зразка та характеристики ворсинок. Гістологічну оцінку слід проводити за критеріями Марша-Обергубера 11 .

Керівні принципи ESPGHAN містять рекомендації щодо діагностичного підходу для деяких конкретних підгруп пацієнтів. У тих, хто має специфічну негативну серологію CD, але з важкими симптомами та сильним підозрою на CD, слід проводити HLA та біопсію кишечника. Якщо гістологія виявляє ентеропатію, але HLA DQ2 або DQ8 відсутня, діагноз CD дуже малоймовірний.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать про CD, і з високим титром антитіл проти TG2 (> в 10 разів більшим за норму), біопсії кишечника можна уникнути, якщо HLA та EMA, проведені на іншому зразку, позитивні.

Для осіб, які належать до груп, яким загрожує страждання на CD, визначення HLA становить першу лінію розслідування, щоб вибрати тих, хто потребує подальшого розслідування. У пацієнтів з DQ2 або DQ8 слід провести специфічну серологію CD, і, якщо позитивна, буде проведена ендоскопія з біопсією кишечника для встановлення остаточного діагнозу.

Безглютенову дієту слід встановлювати лише після підтвердження діагнозу, оскільки це може змінити серологічні та гістологічні результати. Згідно з новими рекомендаціями, пацієнти з симптомами, які не реагують на безглютенову дієту, та пацієнти з сумнівним діагнозом можуть вимагати подальших досліджень, які включають проблеми з глютеном та нові біопсії.

Значного прогресу було досягнуто в різних областях CD, таких як генетика, і розробляються перспективні терапевтичні та профілактичні стратегії з метою пошуку альтернативи безглютеновій дієті.

На сприйнятливість до CD суттєво впливають генетичні фактори, як припускає висока сімейна агрегація та той факт, що приблизно 75% монозиготних близнюків відповідають цій хворобі. Рівень узгодженості між однаковими братами та сестрами HLA становить приблизно 30%, що вказує на те, що значна частина генетичної сприйнятливості походить з області HLA на хромосомі 6. Насправді певні алелі ризику - HLA-DQA1 та HLA -DQB1 - необхідні, але недостатні, для розвитку захворювання. Приблизно 95% хворих на целіакію виражають HLA-DQ2, тоді як лише 30% загальної популяції; решта 5% пацієнтів виражають HLA-DQ8 12 .

Загальновідома роль гетеродимера HLA-DQ полягає у поданні пептидів глютену CD4 + Т-клітинам шляхом активації запальної реакції в кишечнику. Алелі HLA відповідають за 40% загального генетичного ризику розвитку CD; решта 60% генетичної сприйнятливості є результатом невідомої кількості не-HLA генів, кожен з яких сприяє певному ефекту.

Єдине прийняте в даний час лікування CD - це уникати прийому глютену протягом усього життя, що гарантує відсутність ускладнень, спричинених хворобою. Поріг глютену, який вважається безпечним для хворих на CD, становить приблизно 10 мг/добу.

Безглютенова дієта не становить проблем з поживної точки зору, оскільки виключення її з раціону не спричиняє жодного харчового дефіциту. Безглютенова дієта дійсно тягне за собою ускладнення розвитку соціального життя для целіакії та зменшення різноманітності їжі, яку вони їдять. Основна складність для них неухильно дотримуватися безглютенової дієти полягає в тому, що злакова борошно широко використовується в харчовій промисловості і присутня в численних харчових продуктах. Крім того, у багатьох країнах маркування цих продуктів погане.

Ці причини пояснюють, чому целіакії регулярно піддаються забрудненню глютеном в їжі та напоях, які вони вживають. Тому дуже важливо мати мотивацію суворо дотримуватися безглютенової дієти. Маленькі діти краще адаптуються до дієти, і якщо вони навчаються в цьому сенсі, довгостроковий результат є чудовим. Очевидно, що пацієнти, які страждають важкими симптомами після прийому глютену, яких мало, скрупульозно дотримуються дієти, щоб уникнути їх. Таким чином, безглютенова дієта є проблемою для хворого на целіакію, і мотивація дотримання цієї дієти в основному залежить від віку та тяжкості симптомів.

Численні порушення до дієти, які роблять дорослі та, чому б не сказати, багато підлітків, призвели до створення альтернатив дієтичному лікуванню, яке може діяти у поєднанні з безглютеновою дієтою і таким чином покращувати якість життя хворі на целіакію. Запропоновано різні терапевтичні стратегії, і в майбутньому їх можна розробити на основі сучасних знань про патогенез захворювання. Однак цьому заважає відсутність відповідної моделі тварини для CD, де їх ефективність можна надійно перевірити.

Нові терапевтичні стратегії повинні бути спрямовані на зміну токсичної клейковини в злаках на нетоксичну трансгенного походження, яка вже працює над 17, або на зміну реакції організму на глютен. Щодо останнього, можна навести кілька підходів. З одного боку, використання існуючих генеричних препаратів, які могли б знайти новий потенціал у лікуванні КР, а з іншого, дослідження нових препаратів18, в деяких з яких вже досягнутий прогрес у їхніх дослідженнях, і випробування починаються клінічними.

Більшість токсичних пептидів у глютені мають високу стійкість до протеолізу, оскільки ендопротеази шлунка та підшлункової залози, а також ферменти оболонок кисті не здатні їх розщеплювати. На основі цього спостереження було запропоновано потенційне лікування екзогенними протеазами, яке могло б прискорити детоксикацію клейковини за допомогою її гідролізу, оскільки при гідролізі пептидів клейковини вони втрачають здатність стимулювати кишкову імунну систему та пошкоджувати кишечник. Дві глютенази випробовуються в клінічних випробуваннях фази II (ALV003 та AN-PEP), і вони показують деякі обнадійливі результати 19, хоча точну кількість клейковини, яку можна нейтралізувати дозою препарату, слід оцінювати 20. Полімери, здатні секвеструвати глютен, також були протестовані як можлива альтернативна стратегія блокування його токсичної дії в тонкому кишечнику. Один з цих полімерів, P (HEMA-co-SS), як в експериментах in vitro, так і in vivo було показано, що він може зв’язуватися з пептидами глютену та знижувати їх токсичність 21 .

Ще однією можливою терапевтичною стратегією лікування КР є зменшення проникності кишечника, яка, як було доведено, більша у пацієнтів з цим захворюванням. Зонулін - це білок, який бере участь у щільних з’єднаннях між клітинами стінки травного тракту. Він надмірно експресується в кишечнику хворих на ЦД порівняно зі здоровими контролерами, і було показано, що рівень сироватки крові корелює з підвищеною проникністю кишечника. ALBA Therapeutics розробляє антагоніст рецептора зонуліну, AT-1001 (лоразатид), який зараз перебуває у фазі II клінічних випробувань 22. Кишкову проникність, спричинену проковтуванням глютену, також можна зменшити за рахунок селективного інгібування RhoA або ROCK (Rho-кінази), 2 відомих молекул, які мають значення у регуляції структури щільних з’єднань 23 .

Іншою тактикою було б використання інгібіторів TG2, враховуючи патогенну роль цього ферменту в CD. Один або кілька з цих інгібіторів можуть бути оцінені найближчим часом 24 .

Викликання толерантності до глютену у хворих на КР шляхом десенсибілізації на основі пептидів було б ще одним можливим альтернативним способом лікування, подібним до того, що пропонується при алергічних розладах. Відповідно до цієї стратегії вивчається вакцина (Nexvax2 ®), яка використовує 3 пептиди глютену, щоб викликати "толерогенну" відповідь у хворих на целіакію з HLA DQ2. Наразі він продемонстрував ефективність у трансгенних мишей HLA DQ2 з чутливими до глютену Т-клітинами. Однак результати є попередніми, і були деякі пов'язані з глютеном побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту 18,23,24. Крім того, генетично модифікована бактерія, Lactococcus lactis, була протестована на моделі трансгенних мишей і запропонована як альтернативна система для індукування толерогенних реакцій на глютен 25 .

Грунтуючись на гігієністській теорії, дослідники з університету принца Аделаїди в Брісбені, Австралія, постулюють, що паразит Necator americanus може інгібувати імунну відповідь Th1 проти глютену у осіб, що страждають на целіакію, викликаючи відповідь Th2. Автори завершили дослідження ІІ фази, яке вони опублікували як «реферат» 26. Результати є дуже попередніми, і хоча це, здається, має певний сприятливий ефект, вони не дають суттєвих відмінностей щодо контрольної групи.

Іншим можливим терапевтичним підходом для лікування CD є уникнення презентації глютену шляхом блокування HLA, хоча його ефективність виявляється дещо обмеженою через низьку спорідненість до глютену чутливих Т-клітин до дезамідації цього 27 .

Підводячи підсумок, альтернативні методи лікування безглютеновою дієтою в основному знаходяться в стадії розробки, і до них ще залишається багато років. Деякі (наприклад, глютенази) можуть дозволити епізодичне споживання продуктів, що містять глютен. Інші, більш амбіційні стратегії намагаються назавжди відновити імунологічну толерантність до глютену (наприклад, "вакцини" на основі пептидів). Нарешті, інші види терапії спрямовані на пацієнтів, нестійких до безглютенової дієти (наприклад, анти-IL-15); в останньому випадку потенційні вигоди повинні перевищувати ризик.

Відповідно до цих спостережень було висловлено припущення, що профілактика кишкових інфекцій у ранньому дитинстві за допомогою тактики вакцинації або маніпуляцій мікробіотою кишечника за допомогою використання пробіотиків 39 може представляти нові стратегії запобігання появі захворювання.

CD, як це вже висловлювали інші автори 40, - це нескінченна історія.