реферат

Дослідити зв'язок поліморфізму субстрату-2 (IRS-2) рецептора інсуліну G1057 з діабетом 2 типу та ожирінням у азіатських індіанців.

поліморфізм

методи:

Дослідження включало 1193 особи з нормальною толерантністю до глюкози (NGT) та 1018 пацієнтів з діабетом 2 типу приблизно 20 років із середнім індексом маси тіла 23,7 ± 4, 6 та 25,3 ± 4,2 кг/м2. Суб'єкти не були пов'язані між собою та були випадковим чином відібрані внаслідок популяційного дослідження міської сільської епідеміології в Ченнаї (CURES) у Ченнаї, на півдні Індії. Поліморфізм G1057D гена IRS-2 генотипували методом PCR-RFLP.

результати:

Частота генотипу поліморфізму IRS-2 G1057D суттєво відрізнялася між групами NGT та діабетом 2 типу (P = 0,007) у загальній кількості досліджуваних та серед осіб із ожирінням (P = 0, 00007). Логістичний регресійний аналіз показав, що генотип DD показав підвищену сприйнятливість до діабету із співвідношенням шансів (з урахуванням віку та статі) 2, 19 (95% ДІ: 1, 34–3, 57, Р = 0, 002) порівняно з генотип GG. + GD. страждають ожирінням, але не в осіб, які не страждають ожирінням. Для дослідження можливої ​​взаємодії з ожирінням був проведений логістичний регресійний аналіз, і коефіцієнт, що відповідає параметру взаємодії (генотип × ожиріння), був значним (Р = 0, 0001).

висновок:

У азіатських індіанців генотип DD підвищує сприйнятливість до діабету 2 типу, взаємодіючи із ожирінням.

Субстрат рецептора інсуліну-2 (IRS-2), один з основних субстратів рецепторів інсуліну, відіграє ключову роль у передачі сигналів інсуліну 1, а також у розвитку та виживанні бета-клітин. Хоча в гені IRS-2 було виявлено кілька поліморфізмів, зв'язок поліморфізму Gly1057Asp (G1057D, rs1805097) з діабетом 2 типу вивчали у датських, 4 фінських, китайських, шведських 5, 6 та німецьких популяціях, але результати були суперечливими . Дослідження зі східної Італії повідомило, що цей поліморфізм був пов'язаний з меншим ризиком діабету у бідних людей, але з більшим ризиком у людей із ожирінням, що припускає, що може бути взаємодія з генетичним середовищем. Дослідження в Пімі, Індія, також припустило, що наявність ожиріння може вплинути на сприйнятливість цього поліморфізму до діабету. 9

Поліморфізм G1057D не вивчався у азіатських індіанців, які мають гіперчутливість до діабету і в даний час мають найбільшу кількість хворих на цукровий діабет у світі. Раніше дослідження, що стосувалися як мігрантів, так і корінних американців, показали високу поширеність компонентів метаболічного синдрому, таких як гіперінсулінемія, резистентність до 11 інсуліну та діабет. Провідний автор показав, що рівень інсуліну в плазмі, що є сурогатним маркером резистентності до інсуліну, був вищим у азіатських індіанців порівняно з європейцями 11, а дослідження затиску глюкози підтвердили, що азіатські індіанці мали вищий ступінь резистентності до інсуліну. 12 Згодом ці дослідження підтвердили кілька досліджень. Крім того, було показано, що азіатські індіанці мають збільшене співвідношення талії та стегон для будь-якого даного індексу маси тіла (ІМТ), що свідчить про збільшення поширеності ожиріння центральної частини тіла. 16, 17 Далі було показано, що для будь-якої заданої кількості жирової тканини азіатські індіанці мають нижчу чутливість до інсуліну. Всі ці дослідження свідчать про те, що у азіатських індіанців може існувати генетична схильність до ожиріння, інсулінорезистентності та діабету.

Метою цього дослідження було визначити, чи пов'язаний поліморфізм G1057D з діабетом у азіатських індіанців та чи існує якась залежність між ожирінням та цим поліморфізмом цього гена у наданні сприйнятливості до діабету 2 типу у цієї популяції.

результат

У таблиці 1 наведено клінічні та біохімічні характеристики НГТ та хворих на цукровий діабет. Хворі на діабет були старшими у порівнянні з особами з НГТ (Р = 0, 0001). Істотної різниці у розподілі за статтю не було. Індекс маси тіла (Р 4) Інше дослідження виявило зниження рівня інсуліну та С-пептиду в сироватці крові під час перорального датчанина, що переносить глюкозу середнього віку, датського чоловіка, що переносить алель D1057. Попередні дослідження у німців не показали жодної зв’язку між цим поліморфізм та чутливість до інсуліну, або секреторна функція інсуліну, 7 хоча в тій же популяції цей поліморфізм взаємодіяв із ожирінням, впливаючи на функцію бета-клітин.23 Дослідження в Італії та Японії не показали зв'язку між цим поліморфізмом та діабетом 2 типу. асоціація алелю D1057 та діабету, підкреслюючи необхідність досліджень в інших популяціях.

Молекулярний механізм, за допомогою якого неконсервативний варіант G1057D впливає на дію інсуліну, незрозумілий, але вважається, що він вводить заряджену амінокислоту (D) замість нейтрального (G) домену в молекулу IRS-2, розташовану між двома передбачуваними фосфорилюванням тирозину сайтів (в положеннях 1042 і 1072) білка, який може спричинити зміни в передачі сигналів за течією за допомогою IRS-2. 8

Оскільки існують певні занепокоєння щодо того, що середній вік осіб із НГТ нижчий, ніж у пацієнтів з діабетом 2 типу, ми провели аналіз з контролем, обмеженим для осіб старше 50 років. Результати були подібні до результатів, отриманих для всіх контрольних суб'єктів. В осіб із ожирінням виявлено, що генотип DD чутливий до діабету з OR 2, 29 (95% ДІ: 1, 02–5, 15, P = 0,044) порівняно з генотипами GG + GD. .

Крім того, ми виявили деякі докази захисної ролі ГР при наявності ожиріння проти розвитку діабету 2 типу. Це може узгоджуватися з явищем молекулярного гетерозису, що стосується ситуацій, коли ознака значно більша або менша у особин, гетерозиготних за певним генним маркером, ніж у гомозиготних для будь-якого алелю. Перш ніж ми підтвердимо наявність гетерозису, ми повинні зробити подальше підтвердження цього явища, а також функціональні дослідження.

У локусах поблизу локусу справжньої чутливості ми не очікуємо жодних випадків або контролю в рівновазі Харді-Вайнберга. Цей тип відходу більш виражений при одногенетичних розладах і менш виражений при складних розладах, таких як діабет. Той факт, що генотиповий розподіл людей із ожирінням діабету в цьому поліморфізмі не знаходився в рівновазі Харді-Вайнберга, підкріплює переконання, що поліморфізм G1057D може бути одним із передбачуваних локусів діабету 2 типу.

Дві потенційні проблеми такого дослідження можуть бути його сила та проблема розшарування населення. Розрахунки продуктивності показали, що результати дослідження мали 0,65, щоб визначити різницю між генотипом DD та генотипом GG + GD .

Було показано, що частота алелів у багатьох аутосомних локусах у різних кастах на півдні Індії суттєво різноманітна. Для вирішення проблеми стратифікації популяції ми провели перехресну перевірку за допомогою геномних контролів. Ми провели дослідження "випадок-контроль" на п'яти не пов'язаних між собою локусних маркерах, які, як вважають, не пов'язані з діабетом, але, як відомо, мають алельну різноманітність між різними популяціями. Цими локусами були: Alu Repeat TPA-25 (підсімейство: HS-2) на хромосомі 8, Alu Repeat PV-92 (підсімейство: HS-1) на хромосомі 16, Alu Repeat FXIIIB (підсімейство: HS-1) на хромосомі 1, Alu Repeat ACE (підсімейство: HS-1) на хромосомі 17 та Alu Repeat D1 (підсімейство: HS-1) на хромосомі 3. Різниця в частоті алелів між хворими на цукровий діабет та NGT не була статистично значущою ні в одному з п’яти місць дослідження. Оскільки ми отримали значну зв'язок поліморфізму G1057D з діабетом за наявності ожиріння, геномний контроль аналізували в цій підгрупі, і ми не виявили різниці в частоті алелів між хворими на цукровий діабет та НГТ. Це свідчить про те, що результати цього дослідження навряд чи будуть артефактом субструктурування населення.

На закінчення, підвищена сприйнятливість суб'єктів з генотипом DD до діабету через його взаємодію з ожирінням свідчить про те, що цей генотип може служити генетичним маркером для ідентифікації підгрупи індійських людей із ожирінням, які більш сприйнятливі до діабету 2 типу.

глосарій

субстрат рецептора інсуліну-2

Дослідження міської епідеміології села в Ченнаї