Зростаюча поширеність ожиріння становить зростаючу проблему громадського здоров'я через високі показники захворюваності та смертності, пов'язані з ожирінням, та супутніми захворюваннями, часто пов'язаними з цим, особливо діабетом типу 2. Для пацієнтів із зайвою вагою та ожирінням з діабетом 2 типу, помірне зниження ваги (5-10%) спостерігали покращення рівня глікемічного контролю, ліпідного профілю та тривалості життя (1-3).

позитивний

Орлістат (Xenical), у поєднанні з дещо зниженою калорійністю дієти, постійно демонструє значно більші втрати ваги, ніж лише дієта, у осіб із надмірною вагою та ожирінням (4-8). Крім того, орлістат знижує вагу та покращує глікемічний контроль, ліпідний профіль та артеріальний тиск у пацієнтів із діабетом типу 2. Слід зазначити, що змінні метаболічного контролю продовжують демонструвати покращення у пацієнтів, які отримують орлістат, незважаючи на зменшення використання протидіабетичних препаратів наркотики.

Невідомо, чи може орлістат викликати зміни показників глікемії за допомогою механізмів, незалежних від втрати ваги.

цілі

Методи

Дані 7 багатоцентрових, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень від 6 до 12 місяців у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням (індекс маси тіла (ІМТ) 28-43 кг/м2) із діабетом 2 типу (ІМТ) були об'єднані та проаналізовані. глікозильований гемоглобін (HbA1c) від 6,5 до менше 13%).

Глікемічні параметри (глюкоза в плазмі натще (GPA та HbA1c) аналізували у підгрупі пацієнтів з мінімальним зниженням ваги (рівним або меншим за 1% від базового значення) або збільшенням маси тіла через 1 рік з 4 цих рефератів.

Сім досліджень включали загалом 2550 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із зайвою вагою або ожирінням, які отримували метформін, сульфонілсечовини та/або інсулін.

Пацієнтів рандомізували на лікування протягом 6-12 місяців орлістатом 120 мг або плацебо три рази на день, на додаток до антидіабетичної терапії. Також було призначено трохи знижену калорійність дієти (дефіцит 500-600 ккал/день).

Дизайн досліджень був подібним, дозволяючи поєднувати ключові дані щодо ефективності та безпеки. Чотири з цих досліджень тривали 1 рік (4-7), а три дослідження тривали 6 місяців.

Коригування антимедикаментозних препаратів (включаючи доповнення або припинення лікування) проводили після рандомізації у разі гіпоглікемії або порушення глікемічного контролю. Протидіабетичні ліки було зменшено або припинено на основі доказів гіпоглікемії, наприклад, якщо рівень глюкози в крові був менше 3,3 ммоль/л (60 мг/дл) двічі протягом тижня вдома, або якщо він був менше 2,78 ммоль/л (50 мг/дл) одного разу, виміряне слідчим. І навпаки, пероральні протидіабетичні препарати були збільшені або розпочаті на основі даних про гіперглікемію, таких як рівень глюкози в крові, що перевищує 19,4 ммоль/л (350 мг/дл) у будь-який час.

Для оцінки того, чи покращується контроль глікемії за допомогою орлістату, використовували два методи проти плацебо можна було віднести лише до втрати ваги.

Регресійний аналіз був використаний для кореляції змін рівня HbA1c та GPA зі зміною маси тіла для популяцій, призначених для лікування (ІТТ), виходячи з гіпотези, що якщо ніякого ефекту орлістату не було, крім ефекту, викликаного лише зменшенням ваги, то порівняння криві регресії не показали б відмінностей між лікуваннями. Моделі лінійної регресії коригували, використовуючи зміну від вихідного рівня в HbA1c та GPA як залежні змінні та зміну від базової маси тіла як незалежну змінну в кожній моделі.

Зміни параметрів глікемії аналізували у пацієнтів, які отримували орлістат та плацебо без значної втрати ваги під час лікування, з метою оцінки глікемічних змін, на які зменшення ваги не впливало.

Були використані дані останнього спостереження, і зміни вихідних значень та пов'язаних з ними р-значень оцінювали, використовуючи аналіз середнього значення найменших квадратів (LSM) для ІТТ та популяцій зменшення мінімальної ваги. Статистичну значимість відмінностей між лікуваннями перевіряли за допомогою аналізу коваріаційних моделей (ANCOVA), які включали фіксовані ефекти для лікування, протоколу, взаємодії, лікування за протоколом та базового коваріату.

При аналізі зміни HbAlc рівняння регресії становили Y = 0,158 + 0,075 * X для плацебо та Y = -0,482 + 0,052 * X для орлістату, де Y = зміна HbA1c (%) та X = зміна ваги тіла (кг). Аналогічно, в аналізі змін GPA рівняння регресії для груп плацебо та орлістату відповідно становили Y = -0,282 + 0,074 * X та Y = -1,100 + 0,075 * X, де Y = зміна GPA (ммоль/л) та X = зміна маси тіла (кг).

Результати

Демографія пацієнта
У семи дослідженнях разом взятих, популяція ІТТ включала загалом 2479 пацієнтів (1230 плацебо, 1249 орлістат), які мали принаймні одне спостереження за ефективністю. Демографічні показники пацієнтів узагальнені в таблиці I.

У популяції ІТТ у 253 пацієнтів, які отримували плацебо та 122 пацієнти, що отримували орлістат, спостерігалося мінімальне зниження ваги або його відсутність (рівне або менше 1% від базової маси тіла) через 1 рік лікування.

Таблиця I. Базові характеристики пацієнтів при вступі (населення ITT).

Аналіз лінійної регресії
У популяції ІТТ поліпшення рівня глікемічного контролю у пацієнтів, які отримували орлістат, корелювало із зменшенням ваги з меншою силою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Для будь-якого ступеня зміни маси тіла спостерігалося значно більше зменшення HbA1c або GPA у тих, хто отримував орлістат.

Лінійний регресійний аналіз зміни рівня HbA1c проти вага і зміна середнього балу проти вага в кінці підтвердила, що поліпшення глікемічного контролю за допомогою орлістату було більшим, ніж очікувалося, на основі простого зменшення ваги (рис. 1).

Фігура 1. Регресійний аналіз зміни ваги тіла від вихідного рівня проти зміна від вихідного рівня в a) HbA1c та b) GPA в кінці дослідження у пацієнтів, які отримували плацебо (n = 1118 для HbA1c та n = 1189 для GPA; популяція ITT) або орлістат (n = 1151 для HbA1c та n = 1206 для GPA; популяція ITT).

Параметри глікемії та зниження ваги

Населення, яке підлягає лікуванню

Пацієнти, які отримували орлістат, мали значно більшу втрату ваги (3,77 кг), ніж пацієнти, які отримували плацебо (1,42 кг, р менше 0,0001) (рис. 2а). Крім того, більш ніж удвічі більше пацієнтів, які отримували орлістат, порівняно з плацебо, втратили 5% або більше базової маси тіла (34,8% проти 14,1%, р менше 0,0001) або 10% або більше від базової маси тіла (9,7% проти 3,7%, р менше 0,0001).

Більша кількість пацієнтів досягла зниження рівня HbA1c на 1% або більше з орлістатом (39,0%), ніж з плацебо (26,1%, р менше ніж 0,0001). У пацієнтів з орлістатом було значно більше середнього зниження рівня HbA1c (-0,74%) у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (-0,31%, різниця середньої сили живлення від плацебо = -0,42%, р менше ніж 0,0001).

У пацієнтів з орлістатом було значно більше середнього зниження ГПД (-1,39 ммоль/л) порівняно з плацебо (-0,47 ммоль/л, різниця LSM від плацебо = -0,92 ммоль/л; р менше ніж 0,0001). Покращення GPA у пацієнтів з орлістатом спостерігали до виявленого зниження ваги (Рисунок 2b).

Малюнок 2. Зміна а) ваги та б) ГПД під час лікування орлістатом або плацебо, демонструючи раннє поліпшення рівня глюкози натще у пацієнтів, які отримували орлістат, до виявленого зниження ваги (ІТТ).

Про збільшення дози або додавання щонайменше одного нового протидіабетичного препарату повідомляло менший відсоток пацієнтів з орлістатом (11,6%) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (21,9%). І навпаки, про зменшення дози або припинення принаймні одного протидіабетичного препарату повідомляв більший відсоток пацієнтів з орлістатом (24,3%) порівняно з плацебо (17,5%). Загалом, різниця між групами лікування щодо змін протидіабетичних препаратів була статистично значущою (р менше ніж 0,0001).

Пацієнти з мінімальною втратою ваги або без неї (дорівнює або менше 1%)

У цих пацієнтів ті, хто отримував орлістат (n = 122) або плацебо (n = 253), продемонстрували подібні зміни LSM від вихідної ваги (+ 1,35 проти + 1,53 кг).

Однак орлістат спричинив значно більші покращення LSM, ніж плацебо, у HbA1c (-0,29% та + 0,14%, p = 0,0008) та GPA (-0,83 ммольL та -0,02 ммоль/л, p = 0,0052 (Рисунок 3).

Малюнок 3. Зміни LSM рівня HbA1c (%) (плацебо n = 247; орлістат n = 120) та GPA (ммоль/л) (плацебо n = 252; орлістат n = 123) для пацієнтів, які отримували орлістат та плацебо з недостатньою втратою ваги (рівна або менше 1% від базової маси тіла) наприкінці одного року лікування (популяція ІТТ).

Висновки

Цей мета-аналіз об’єднаних даних семи досліджень продемонстрував, що орлістат у поєднанні з дещо зниженою калорією дієтою асоціюється із зменшенням маси тіла та поліпшенням рівня глікемічного контролю у пацієнтів із цукровим діабетом 2 із надмірною вагою та ожирінням, незважаючи на зменшення використання супутніх протидіабетичних препаратів.

Регресійний аналіз показав, що при будь-якому ступені зміни маси тіла спостерігалося значно більше покращення показників глікемії у пацієнтів, які отримували орлістат, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

Крім того, у пацієнтів з мінімальною або відсутністю втрати ваги пацієнти з орлістатом продемонстрували більші покращення рівня HbA1c та GPA, ніж пацієнти, які отримували плацебо. Ця різниця свідчить про протидіабетичну дію орлістату окремо від ефекту схуднення.

Список літератури

Видання та публікація цієї конференції стали можливими завдяки спонсорській підтримці Рош Чилі

Medwave Year VII, No 5, червень 2007 р. Усі права захищено.