Стаття медичного експерта
У 1965 році Ерікссон описав дефіцит α1-антитрипсину. У той же час припускають, що існує зв'язок між розвитком емфіземи та дефіцитом альфа-антитрипсину. У експериментах на тваринах модель легеневої емфіземи відтворювалася шляхом введення екстрактів рослинних протеолітичних ферментів у легені.
Первинна дифузна емфізема
Генетично обумовлений дефіцит α1-антитрипсину
А1-антитрипсин є головним інгібітором серинових протеаз, до яких належать трипсин, хімотрипсин, нейтрофільна еластаза, тканинний калікреїн, фактор X та плазміноген. Ген α1-антитрипсину розташований на довгому плечі хромосоми 14 і називається геном інгібітора протеази (PI). Ген PI експресується у двох типах клітин - макрофагах та гепатоцитах.
Найвища концентрація α1-антитрипсину виявлена в сироватці крові і приблизно 10% рівня сироватки визначається на поверхні епітеліальних клітин дихальних шляхів.
В даний час існує 75 алелів гена PI. Вони поділяються на 4 групи:
- нормальний - з фізіологічним рівнем сироваткового α1-антитрипсину;
- недостатній - рівень концентрації інгібітора трипсину знижений до 65% від норми;
- Сироватковий "нульовий" -ал-антитрипсин не визначений;
- рівень α-антитрипсину в сироватці крові є нормальним, але його антиеластазна активність знижується.
Алелі PI також поділяють відповідно до електрофоретичної рухливості α1-антитрипсину глікопротеїну:
- варіант "А" - розташований ближче до анода;
- варіант "- катод;
- варіант «М» - найпоширеніший.
Основну частку генетичного пулу (понад 95%) складають три підтипи нормального алеля "М" - M1, M2, MZ.
Патологія людини внаслідок гена PI зустрічається при рідкісних і нульових алелях. Основними клінічними проявами дефіциту α1-антитрипсину є емфізема та цироз юнацької печінки.
У здорових нейтрофілах людини та альвеолярних макрофагах в легенях вони секретують протеолітичні ферменти (особливо еластазу) у достатній кількості для розвитку емфіземи, але запобігають альфа-1-антитрипсину, який доступний у крові, бронхіальному секреті та інших тканинних структурах.
При генетично обумовленому дефіциті антитрипсину альфа 1 та його нестачі, спричиненому курінням, агресивними етіологічними факторами, професійними шкідливими явищами, відбувається зміщення системи протеолізу/альфа 1 антитрипсиновий протеоліз у напрямку, що спричинює пошкодження стінок альвеоли та розвиток емфіземи.
Вплив тютюнового диму
Куріння вважається одним з найбільш агресивних факторів розвитку хронічної обструктивної хвороби легенів загалом та емфіземи зокрема. Розвиток емфіземи у курців зумовлений тим, що тютюновий дим викликає міграцію нейтрофілів до кінцевих дихальних шляхів. Нейтрофіли виробляють велику кількість протеолітичних ферментів еластази та катепсину, які надають руйнівну дію на еластичну основу альвеол.
Крім того, хронічне куріння в альвеолярних макрофагах накопичує збільшення тютюнового диму та зменшення вироблення альфа-1-антитрипсину.
Куріння також спричиняє дисбаланс в системі окислювач/антиоксидант з переважним вмістом окислювача, що згубно впливає на стінки альвеол та сприяє розвитку емфіземи.
Поки незрозуміло, чому куріння викликає розвиток емфіземи лише у 10-15% курців. На додаток до дефіциту альфа1-антитрипсину, певну роль можуть відігравати деякі невідомі фактори (можливо, генетичні), які схильні до куріння до розвитку емфіземи.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]
Вплив агресивних факторів зовнішнього середовища
"Емфізема є певною мірою екологічним захворюванням" (А. Г. Чучалін, 1998). Агресивні фактори, забруднені навколишнім середовищем (забруднюючі речовини), завдають шкоди не тільки дихальним шляхам, а й альвеолярним стінкам, що сприяє розвитку емфіземи. Серед забруднювачів діоксид сірки та діоксид азоту вони є найбільш важливими, їх основними генераторами є теплові станції та транспорт. Крім того, чорний дим та озон відіграють важливу роль у розвитку емфіземи. Підвищена концентрація озону пов’язана із вживанням фреону в повсякденному житті (холодильники, побутові аерозолі, парфумерія, аерозольні лікарські форми). У спекотну погоду в атмосфері відбувається фотохімічна реакція діоксиду азоту (паливо для транспортування димових газів) з ультрафіолетом, озоном, що викликає розвиток запалення верхніх дихальних шляхів.
Механізм розвитку емфіземи внаслідок тривалого впливу атмосферних забруднювачів такий:
- прямий згубний вплив на альвеолярні мембрани;
- активація протеолітичної та окисної активності в бронхолегеневій системі, що спричиняє руйнування еластичного каркасу легеневих альвеол;
- посилене вироблення медіаторів запальних реакцій - лейкотрієнів та пошкоджуючих цитокінів.
Професійні ризики, наявність стійкої або рецидивуючої бронхолегеневої інфекції
У людей похилого віку, у яких особливо часто розвивається емфізема, впливає супутня дія декількох етіологічних факторів протягом багатьох років життя. У деяких випадках відіграє роль механічне розширення легенів (для музикантів від вітрозахисників, піддувачів скла).
Патогенез
Основними загальними механізмами розвитку емфіземи є:
- порушення нормального співвідношення протеаз/альфа-антитрипсину та оксидантів/антиоксидантів до переважання ушкоджуючих стінку альвеол протеолітичних ферментів та окисників;
- порушення синтезу та функції ПАР;
- дисфункція фібробластів (згідно з гіпотезою Times et al., 1997).
Фібробласти відіграють важливу роль у процесі відновлення легеневої тканини. Відомо, що структурування та перебудова легеневої тканини спричинене інтерстиціалом та двома його основними компонентами - фібробластами та позаклітинним матриксом. Позаклітинний матрикс синтезується фібробластами, зв’язуючи вентиляційні отвори, судини, нерви та альвеоли в єдиний функціональний блок. Тому легенева тканина структурована. Фібробласти взаємодіють через клітини імунної системи та позаклітинний матрикс шляхом синтезу цитокінів.
Основними компонентами позаклітинного матриксу є колаген та еластин. Перший і третій типи колагену стабілізують інтерстиціальну тканину, четвертий тип колагену є частиною базальної мембрани. Еластин забезпечує еластичні властивості легеневої тканини. Взаємозв'язок між різними молекулами позаклітинного матриксу забезпечує протеоглікани. Структурні взаємозв’язки між колагеном та еластином забезпечують протеоглікани декорином та сульфатом дерматану; Взаємозв'язок між четвертим типом колагену та ламініном у базальній мембрані несе протеоглікан гепарансульфат.
Протеоглікани впливають на функціональну активність рецепторів клітинної поверхні і беруть участь у відновленні легеневої тканини.
Рання фаза відновлення легеневої тканини пов’язана з проліферацією фібробластів. Потім нейтрофіли мігрують до пошкодженого місця в легеневій тканині, де вони беруть активну участь у деполімеризації молекул позаклітинного матриксу. Ці процеси регулюються різними цитокінами, що виробляються альвеолярними макрофагами, нейтрофілами, лімфоцитами, епітеліальними клітинами, фібробластами. Процес відновлення включає цитокіни - фактори росту, що походять з тромбоцитів, стимулюючий фактор колонії гранулоцитів/макрофагів. Депо цитокінів утворюється у позаклітинному матриксі та регулює проліферативну активність фібробластів.
Тому дисфункція фібробластів та адекватне відновлення пошкоджених легеневих тканин відіграють важливу роль у розвитку емфіземи.
Основними патофізіологічними наслідками емфіземи є:
- колапс (колапс) дрібних самопливних бронхів під час видиху та розвиток обструктивних порушень легеневої вентиляції;
- поступове зменшення функціональної поверхні легенів, що призводить до зменшення альвеолярних капілярних мембран, різкого зменшення дифузії кисню та розвитку дихальної недостатності;
- Скорочення капілярної мережі легенів, що призводить до розвитку легеневої гіпертензії.
Патоморфологія
Емфізема характеризується розширенням легеневих пухирців, дихальних шляхів, загальним збільшенням повітряності легеневої тканини, переродженням еластичних волокон в альвеолярних стінках, вбудовуванням капілярів.
Анатомічна класифікація емфіземи грунтується на ступені залучення ацину в патологічний процес. Розрізняють такі анатомічні варіанти:
- проксимальна ацинарна емфізема;
- емфізема підшлункової залози;
- дистальна емфізема;
- неправильна емфізема.
Проксимальна ацинарна форма характеризується тим, що дихальна бронхіола, яка є проксимальною частиною ацинуса, аномально збільшена і пошкоджена. Відомі дві форми проксимальної ацинарної емфіземи: центролобулярна та емфізема при пневмоконіозі пальника. При центрилобулярній формі проксимальної ацинарної емфіземи дихальні бронхіоли змінюються проксимально до ацинусу. Це створює ефект центрального положення в частці легенів. Дистальна легенева тканина не змінюється.
Пневмоконіоз пальника характеризується поєднанням інтерстиціального легеневого фіброзу та вогнищ емфіземи.
Панацинарна (дифузна, генералізована, альвеолярна) емфізема характеризується впливом всього ацинуса на процес.
Дистальна ацинарна емфізема характеризується участю в патологічному процесі переважно альвеолярних ходів.
Нерегулярна (неправильна) форма емфіземи характеризується різними збільшеннями ацинусів та їх руйнуванням і пов’язана зі значним процесом ссавців у легеневій тканині. Це спричиняє неправильний характер емфіземи.
Особлива форма емфіземи - бульозна. Булла - це емфізема ділянки легенів діаметром більше 1 см.
Певною мірою мимовільну (старечу) емфізему легенів можна називати первинною емфіземою. Характеризується розширенням альвеол і дихальних шляхів без зменшення судинної системи легенів. Ці зміни вважаються проявами інвазії, старіння.
Під час еволюції емфіземи не спостерігається значного порушення бронхопроникності, не спостерігається розвитку гіпоксемії та гіперкапнії.
Вторинна емфізема легенів
Вторинна емфізема може бути вогнищевою або дифузною. Призначають такі форми фокальної емфіземи: околорубцовая (перифокальная), дитяча (пропорційна) парасептальна (інтерстиціальна) та одностороння емфізема або легенева частка.
Циркумарна емфізема легенів - виникає навколо вогнищ пневмонії, туберкульозу та саркоїдозу. Регіональний бронхіт відіграє головну роль у розвитку фокальної емфіземи легенів. Циркулярна емфізема легенів, як правило, розташована в районі верхівки легенів.
Дитяча фракційна емфізема - це зміна емфіземи в одній частці легенів у маленьких дітей, як правило, внаслідок ателектазів в інших частках. Найчастіше вражає верхню частку лівої легені та середню частку правої. Інфантильна крупозна емфізема проявляється як виражена задишка.
Синдром Маклеода (одностороння емфізема) - зазвичай розвивається після дитинства, що страждає одностороннім бронхіолітом або бронхітом.
Паразитарна емфізема - це націлена на модифіковану емфіземою легеневу тканину, що прилягає до щільної перегородки перегородки або плеври. Зазвичай він розвивається в результаті вогнищевого бронхіту або бронхіоліту. Клінічно це проявляється утворенням бліх та спонтанним пневмотораксом.
Значно важливішим є вторинна дифузна емфізема легенів. Основною причиною його розвитку є хронічний бронхіт.
Відомо, що звуження дрібних бронхів та збільшення опору бронхів виникають як під час вдиху, так і під час видиху. Крім того, під час видиху позитивний внутрішньогрудний тиск створює додаткову компресію і відсутність несприятливих бронхітів і спричиняє затримку збільшення вдихуваного повітря та альвеолярного тиску в ньому, що природно призводить до поступового розвитку емфіземи легенів. Важливо також розповсюдити запальний процес з дрібних бронхів на дихальні бронхіоли та альвеоли.
Місцева непрохідність дрібних бронхів призводить до подовження невеликих ділянок легеневої тканини і утворення тонкостінних порожнин - бул, які розташовані внизу. При множинних булах легенева тканина стискається, що ще більше посилює вторинні обструктивні порушення газообміну. Розрив бульбашки призводить до спонтанного пневмотораксу.
При вторинній дифузній емфіземі капілярна сітка легенів зменшується, і розвивається прекапілярна легенева гіпертензія. З іншого боку, легенева гіпертензія сприяє фіброзу функціонуючих дрібних артерій.