Входить до журналу Ocronos. Т. III. № 1 - травень 2020 р. Початкова сторінка: Т. III; № 1: 7

Основний автор (перший підписант): Уерта Гонсалес, Нурія

Дата отримання: 7 квітня 2020 р

Дата прийому: 15 квітня 2020 р

Посилання: Охрони. 2020; 3 (1): 7

Автор: Нурія Уерта Гонсалес

Резюме

Вступ: Гліколітична залежність ракових клітин, пов’язана з ефектом Варбурга, призвела до дослідження дієтичних методів лікування, які зменшують доступність глюкози для пухлини. Кетогенна дієта (КК) - це дієта з високим вмістом жиру, адекватна білку та з низьким вмістом вуглеводів. Теоретично кетогенна дієта виробляє фізіологічний зсув у бік жирового обміну, знижуючи рівень глюкози в крові, пригнічуючи інсулін та підвищуючи рівень кетонів у крові, стимулюючи кетогенез харчових та накопичених жирів.

Матеріали та методи: Систематичний огляд літератури з якісним підходом відповідно до керівних принципів групи PRISMA щодо відбору та організації вибраних статей та загальних положень про написання та структуру Кокрановської групи. Використані ключові слова були отримані з MeSH баз даних та розділені за допомогою булевих сепараторів І та АБО наступним чином: кетогенна дієта АБО протипухлинна дія АБО кетоацетати АБО бета-гідроксибутират І рак І якість життя.

Висновки: Кетогенна дієта може бути використана як доповнення до хіміотерапії або променевої терапії раку через її ефекти у зниженні рівня глюкози та інсуліну в крові, очевидна генетична модуляція на моделях тварин та незначна кількість несприятливих ефектів через її використання.

Ключові слова: кетогенна дієта, рак, якість життя

Вступ

Протягом останнього десятиліття спостерігається відновлений інтерес до метаболізму раку, особливо щодо перепрограмування метаболічних мереж у раковій тканині. Розуміння цих метаболічних порушень може відкрити вікно для терапевтичного втручання. Одним з таких фенотипів при раку є ефект Варбурга, який часто вважають візитною карткою ракових клітин і солідних пухлин (1), при яких ракові клітини виконують аеробний гліколіз, а не більш ефективно метаболічно окисне фосфорилювання. Внаслідок цього залежність ракових клітин від глюкози була використана в метаболічних терапіях, де обмеження калорійності та кетогенні дієти також використовувались для обмеження метаболізму глюкози і, отже, сповільнювали розвиток раку в дослідженнях на тваринах (два).

Не всі ракові клітини демонструють ефект Варбурга. Наприклад, клітини HeLa можуть структурно і функціонально адаптувати свою мітохондріальну мережу для отримання енергії виключно шляхом окислення глутамату, а в клітинах раку простати окислення жирних кислот є домінуючим біоенергетичним шляхом (3).

Кетогенні дієти (КД) - це дієти з дуже низьким вмістом вуглеводів з високим вмістом жиру, що імітують певні характеристики голодування, особливо за рахунок зниження рівня інсуліну в плазмі крові та супутнього підвищення кетонових тіл ацетоацетату та β-гідроксибутирату. Стан харчового кетозу у дорослих зазвичай характеризується концентрацією β-гідроксибутирату в діапазоні від 0,5 до 3 ммоль/л (4) та глюкози в діапазоні від 85 до 95 мг/дл. Однак при одночасному обмеженні калорій можна досягти значно нижчих концентрацій глюкози в крові (55–80 мг/дл), що призводить до вищого відношення кетону до глюкози (5).

Кетонові тіла (CC), β-гідроксибутират (β-OHB) і ацетоацетат синтезуються в печінці з ацетил-КоА і виділяються в кров, звідки вони можуть всмоктуватися і окисно метаболізуватися багатьма тканинами. Його основна функція - забезпечити альтернативний глюкозі субстрат під час тривалого голодування; зокрема, завдяки своїй здатності долати гематоенцефалічний бар’єр, вони зменшують залежність мозку від глюкози.

Пропоновано, що Β-OHB є унікальною харчовою сполукою, оскільки він має вищу теплотворну здатність, ніж глюкоза або піруват, та ефективніший запас енергії на молекулу кисню порівняно з вільною глюкозою, піруватом та жирними кислотами. Метаболізм СС впливає на енергію мітохондрій та метаболізм мозку, що має терапевтичні наслідки. Кетогенні дієти використовувались при рефрактерній епілепсії і надавали певну користь при гіпоксичних станах та для запобігання втрати м’язів (6).

протипухлинна

Рак не є єдиною суттю, але відноситься до набору злоякісних пухлин, які можуть виникнути в організмі, що характеризується непропорційним збільшенням росту клітин будь-якого органу. Захворюваність на рак висока, як і її смертність, залежно від таких факторів, як гістологічний ступінь, вік, чутливість до хіміопроменевої терапії та інші; Етіологія яких погано визначена через генетичні дані та збіг факторів ризику, що індукують появу неконтрольованого росту клітин, викликаючи зміни в структурі та функціональності при повній інвазії злоякісної пухлини. Стратегії лікування раку варіюються від хірургічного втручання до неоад'ювантної терапії або променевої терапії/хіміотерапії у паліативних випадках вирішення проблеми (7).

Незважаючи на дослідження, спрямовані на контроль аномального росту ракових клітин, з фармакологічної точки зору ад'ювантна терапія включає кетогенну дієту, яка хоч і не забезпечує лікування злоякісної пухлини, але виявила результати підвищеного схильності, волі та сили пацієнту продовжувати лікування, призначене онкологом, відповідно до типу та стадії раку, яким він страждає (4).

Основа кетогенної дієти заснована на дозволі обмеження калорійності на основі вуглеводів (обмежте ці поживні речовини менше 25 грамів на день), тим самим не даючи клітинам пухлини використовувати CC як енергетичне паливо; тобто кетогенна дієта імітує стан голодування в організмі. В аеробних умовах клітини пухлини потребують більшої кількості глюкози порівняно з нормальними клітинами (основа методів візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія [CT PET]) (6).

Однак дотримання кетогенної дієти є поганим, через обмеження, які вона передбачає. Важливо підкреслити, що, крім зниження рівня циркулюючої глюкози, зі збільшенням рівня СС і вільних жирних кислот, він має прямий вплив на печінку, таким чином пригнічуючи процес гліколізу. Через мітохондріальні дисфункції та мутації на рівні ДНК пухлинних клітин стан компенсації неможливий в умовах зниження рівня циркулюючої глюкози (3).

Хоча є висновки, які суперечать корисним ефектам кетогенної дієти через те, що деякі пухлинні клітини можуть виробляти кетони, пропонується систематичний огляд, орієнтація якого спрямована на вивчення впливу кетогенної дієти на лікування раку. ефекти та побічні ефекти, пов’язані зі споживанням кетогенної дієти

Основною метою цього систематичного огляду є вивчення впливу кетогенної дієти як доповнення до стандартної терапії онкологічних хворих.Вторинні цілі включають: а) аналіз впливу кетогенної дієти на якість життя онкологічних хворих; б) знати молекулярні протипухлинні механізми кетогенної дієти, що впливають на клінічну еволюцію онкологічних хворих.

Матеріали і методи

Це дослідження складається із систематичного огляду літератури з якісним синтезом відповідно до стандартів підготовки та аналізу оригінальних досліджень, запропонованих групою PRISMA (8), та Кокранівського посібника систематичних оглядів втручань (9).

Бази даних, вибрані для цього дослідження, були PubMed, Medline та Embase за допомогою механізму метапошуку Бібліотеки Кокрана.

Період пошуку варіювався від 5 січня 2020 року до 24 січня того ж року на основі розробки рівнянь пошуку шляхом вибору дескрипторів MeSH та пов’язаних між собою логічними операторами (І, і АБО).

За MeSH використовуваними ключовими словами були "кетогенна дієта", "протипухлинний ефект", "кетоацетати", "бета-гідроксибутират", "рак", "якість життя". Ці ключові слова поєднувались, розділяючи їх булевими операторами І та АБО, щоб розширити діапазон пошуку наступним чином:

  • Кетогенна дієта АБО протипухлинна дія АБО кетоацетати АБО бета-гідроксибутират І рак І якість життя

Крім того, також проводились індивідуальні пошуки ключової термінології, разом із синонімами, що дозволило нам розширити коло оригінальних досліджень.

Критеріями включення дослідження є:

а) тип публікації: рандомізоване клінічне випробування, контрольоване клінічне випробування, поздовжні та поперечні обсерваційні дослідження;

б) тип втручання: кетогенна дієта як доповнення до лікування раку та протипухлинних ефектів у пацієнтів з діагнозом рак;

в) тип учасників: дослідження на людях обох статей будь-якого віку з отриманими результатами; та експерименти на тваринних моделях (через обмежені дані про молекулярні механізми у людей та відсутність досліджень з тривалими періодами спостереження, щоб можна було здійснити контроль);

г) вік публікацій: статті, опубліковані за останні 5 років (2015-2020); д) мови: англійська та іспанська;

е) наявність реферату та повного тексту;

g) якість методології та рівень доказів/рекомендацій більше 5 за шкалою Центру доказової медицини, Оксфорд (CEBM).

Критеріями виключення з дослідження є:

а) статті, що включають популяції з деменцією або нервово-психічними патологіями;

б) публікації, які не підтверджені науково;

в) дослідження у пацієнтів з патологіями, відмінними від раку; Y

г) систематичні або розповідні огляди

Для вилучення даних зі знайдених дослідницьких статей незалежно аналізувались наступні дані: основні характеристики публікації (рік, автор, дизайн дослідження), характеристики вибірки, тип втручання та зібрані результати.

Інструментом, що використовувався для аналізу методологічної якості вибраних статей, стала шкала PEDro, іспанська адаптація Антонії Гомес-Конеса, за підтримки Іспанської асоціації фізіотерапевтів та відділення

Мета-аналіз Університету Мурсії, структура якого базується на 11 питаннях, відповідь яких позначена позитивним знаком ("+"), негативним ("-") або знаком питання ("?"), Останнє використовується лише у сумнівних випадках даної відповіді. Хоча знаки «+» додають точки, подібним чином він відповідає знаку «-» (10); результати методологічного аналізу якості будуть представлені в розділі результатів для покращення якості цього систематичного огляду (10).

Вибір використаних статей буде представлений діаграмою PRISMA (8), а результати представлені в таблиці з наступними розділами: дані, що стосуються статей (автор, рік та тип дослідження), зразок, втручання, ефекти на рак та результати.

Результати

Всього було визначено 323 статті, з яких 8 перевищили критерії включення та були розглянуті в цьому огляді, решта наукових статей були дублікатами, не стосувались теми дослідження та повного тексту не було. Блок-схема PRISMA цього огляду представлена ​​на систематичному малюнку 1.

Вибраними планами досліджень були: шість експериментальних досліджень (RCT), з яких два були на тваринах, а решта - на людях; та два тематичні дослідження.

Див .: Додатки - АНТИУМОРНА ЕФЕКТИВНІСТЬ КЕТОГЕННОЇ ДІЄТИ

Рисунок 1. Діаграма потоку досліджень. Джерело: Власна розробка на основі проекту групи PRISMA (11).

Ризик упередженості статей, відібраних за шкалою PEDro (25), був організований за критеріями, визначеними шкалою:

1) Критерії відбору (при підрахунку балів цей предмет не включається);

2) випробовуваних розподіляли у випадкові групи;

3) приховане виділення;

4) групи були подібними на початку щодо найважливіших прогностичних показників;

5) всі випробовувані були засліплені;

6) всі терапевти, які вводили терапію, були засліплені;

7) маскування оцінювачів хоча б в одному ключовому результаті;

8) вимірювання принаймні одного з ключових результатів були отримані від більш ніж 85% суб'єктів, спочатку віднесених до груп;

9) були представлені результати для всіх суб’єктів, які отримували лікування або були віднесені до контрольної групи, або там, де цього не могло бути, дані про щонайменше один ключовий результат аналізували за „наміром лікувати”;

10) результати статистичного порівняння між групами повідомлялись принаймні для одного ключового результату;

11) Дослідження містить точні та мінливі показники принаймні для одного ключового результату.

Таблиця 1. Оцінка ризику упередженості вибраних статей.

Див .: Додатки - ПРОТИПУХЛИНОВА ЕФЕКТИВНІСТЬ-КЕТОГЕННОЇ ДІЄТИ

Примітка: оцінка, що відповідає критеріям відбору (номер 1), не додається в кінці кожного критичного прочитання кожної статті.

Відповідно до критичного зчитування, проведеного за допомогою шкали PEDro, визначено, що вибрані статті мають дуже хорошу методологію, з яких чотири експериментальні дослідження мають відмінну методологічну якість, тоді як дві мають хорошу якість, а решта - оцінюється звичайною якістю.

З середнім балом 8,8 балів, що пов’язано з тим, що більшість статей є експериментальними дослідженнями, це є прийнятним рівнем методологічної якості для використання даних.

Характеристика основних визначених досліджень була представлена ​​в таблиці 2.

Додатки - ПРОТИПУХЛИНОВА ЕФЕКТИВНІСТЬ КЕТОГЕННОЇ ДІЄТИ

Обговорення

Впровадження кетогенної дієти має три основні основи згідно з результатами, виявленими в систематичному огляді. По-перше, було показано, що кетогенна дієта сповільнює ріст пухлин у багатьох, але не у всіх моделях тварин (18, 19). По-друге, заміна вуглеводів жиром, характерна для кетогенної дієти, призводить до збільшення швидкості окислення жиру у хворих на рак, зменшуючи вплив інсулінорезистентності, що виробляється пухлинами, таким чином, можливо, захищаючи від втрати скелетних м'язів (14,15).

По-третє, кетогенна дієта сенсибілізує пухлинні клітини до радіо- та хіміотерапії, головним чином відкриваючи дуже широкий спектр застосувань як додаткове лікування раку. Завдяки здатності погіршувати гліколіз пухлинних клітин, знижувати рівень АТФ та здатності використовувати субстрати гліколітичного метаболізму для захисту від активних форм кисню (16,17).

Важливо зазначити, що жодних побічних ефектів, пов’язаних з дієтою, не виявлено у пацієнтів, які закінчили променеву терапію (РТ) без пауз. Крім того, ніяких негативних наслідків для показників крові не виявлено, однак втрата ваги може викликати занепокоєння, хоча, хоча це відбувається за рахунок жирової маси, все одно необхідно стежити за цим, щоб уникнути надмірного зменшення запасів енергії (13). Хоча ефект кетогенної дієти був встановлений як орексигенний, дослідження показали загальний аноректичний ефект (12).

Кетогенна дієта, ймовірно, створює несприятливе метаболічне середовище для ракових клітин, і тому її можна вважати перспективним ад'ювантом як специфічну для пацієнта багатофакторну терапію. Більшість доклінічних досліджень та декілька клінічних досліджень виступають за використання кетогенної дієти в поєднанні зі стандартними методами лікування, заснованими на її потенціалі посилення протипухлинних ефектів класичної хіміотерапії та променевої терапії, її хорошої безпеки та переносимості в цілому та підвищення якості життя. Однак для подальшого з'ясування механізмів кетогенної дієти та оцінки її застосування в клінічній практиці необхідні подальші молекулярні дослідження, а також рівномірно контрольовані клінічні випробування.