Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. №: 2017/06602-Z1B
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Бендамустин Кабі 2,5 мг/мл
порошок для концентрату для розчину для інфузій
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен флакон містить 25 мг бендамустину гідрохлориду.
Кожен флакон містить 100 мг бендамустину гідрохлориду.
Після розчинення 1 мл концентрату містить 2,5 мг бендамустину гідрохлориду, як описано у розділі 6.6.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для концентрату для розчину для інфузій
Білий до майже білого кольору ліофілізований порошок або корж
Осмоляльність: 200 - 320 мОсмоль/кг.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Лікування хронічного лімфолейкозу першої лінії (стадія Binet або Binet) у пацієнтів, яким комбінована хіміотерапія флударабіном не підходить.
Індолентні неходжкінські лімфоми як монотерапія у пацієнтів з прогресуючим захворюванням протягом або до 6 місяців після лікування ритуксимабом або схемою, що включає ритуксимаб.
Лікування множинної мієломи першої лінії (прогресуюча стадія II або стадія Дюрі-Салмона III) у комбінації з преднізолоном у пацієнтів віком старше 65 років, які непридатні для аутологічної трансплантації стовбурових клітин і які мали клінічну нейропатію на момент діагностики. використання талідоміду або бортезомібу.
4.2 Дозування та спосіб введення
Монотерапія хронічним лімфолейкозом
100 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м2 поверхні тіла в 1 і 2 дні; кожні 4 тижні максимум 6 разів.
Монотерапія млявих неходжкинських лімфом, що не реагують на ритуксимаб
120 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м2 поверхні тіла в 1 і 2 дні; кожні 3 тижні не менше 6 разів.
120 мг - 150 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м2 поверхні тіла в 1 і 2 дні; 60 мг преднізону на 1 м2 поверхні тіла внутрішньовенно або перорально в дні з 1 по 4; кожні 4 тижні не менше 3 разів.
Порушення функції печінки
На основі фармакокінетичних даних коригування дози не потрібне пацієнтам із легким порушенням функції печінки (білірубін у сироватці крові 3,0 мг/дл) (див. Розділ 4.3).
Порушення функції нирок
На основі фармакокінетичних даних коригування дози пацієнтам з кліренсом креатиніну> 10 мл/хв не потрібно. Досвід застосування пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежений.
Безпека та ефективність застосування бендамустину гідрохлориду у дітей не встановлені. На сьогодні наявних даних недостатньо для встановлення рекомендацій щодо дозування.
Немає доказів необхідності зміни дози у пацієнтів літнього віку (див. Розділ 5.2).
Для внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хвилин (див. Розділ 6.6).
Інфузію слід вводити під контролем лікаря, кваліфікованого та досвідченого у застосуванні хіміотерапевтичних препаратів.
Недостатність кісткового мозку пов'язана з підвищеною гематологічною токсичністю, спричиненою хіміотерапією. Лікування не слід починати, якщо кількість лейкоцитів та/або тромбоцитів опустилася нижче 4000/мкл, а кількість тромбоцитів> 100 000/мкл.
Нижня межа (надір) кількості лейкоцитів і тромбоцитів досягається через 14 - 20 днів при регенерації через 3 - 5 тижнів. У періоди без лікування рекомендується суворий моніторинг крові (див. Розділ 4.4).
У разі негематологічної токсичності зменшення дози повинно базуватися на найгірших ступенях токсичності згідно з КТК у попередньому циклі. Для токсичності CTC 3 ступеня рекомендується зниження дози на 50%. Рекомендується припинення лікування у разі токсичності CTC 4 ступеня.
Якщо пацієнту потрібна зміна дозування, індивідуально розрахована зменшена доза повинна вводитися на 1 і 2 дні відповідного циклу лікування.
Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6.
4.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
Важкі порушення функції печінки (білірубін у сироватці крові> 3,0 мг/дл)
Сильне пригнічення функції кісткового мозку та серйозні зміни показників крові (зниження рівня лейкоцитів та/або тромбоцитів до 4000/алебол або> 100000/мкл відповідно).
Інфекції
Серйозні та смертельні інфекції мали місце при застосуванні бендамустину гідрохлориду, включаючи бактеріальні (сепсис, пневмонія) та умовно-патогенні інфекції, такі як пневмонія пневмоцистна жирова (PJP), вірус вітряної віспи (VZV) та цитомегаловірус (CMV). Лікування бендамустином гідрохлоридом може спричинити тривалу лімфоцитопенію (+2). Дозообмежуючою токсичністю була тромбоцитопенія 4 ступеня.
Серцева токсичність не обмежувала дозу в цьому режимі.
Специфічного антидоту не існує. Трансплантація та переливання кісткового мозку (тромбоцити, концентровані еритроцити) або гематологічні фактори росту можуть застосовуватися як ефективні протидії для зменшення гематологічних побічних ефектів.
Бендамустин гідрохлорид та його метаболіти в основному піддаються діалізу.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: цитостатики, алкілуючі агенти, код АТС: L01AA09
Бендамустин гідрохлорид - алкілюючий протипухлинний засіб з унікальною активністю. Цитостатичний та цитоцидний ефект бендамустину гідрохлориду заснований, по суті, на поперечному зшиванні одно- та подвійних ланцюгів ДНК шляхом алкілування. В результаті функції матриці ДНК, синтезу та репарації ДНК порушуються. Протипухлинний ефект бендамустину гідрохлориду було продемонстровано в кількох дослідженнях in vitro з різними клітинними лініями пухлин людини (рак молочної залози, недрібноклітинний та дрібноклітинний рак легенів, рак яєчників та різні лейкемії) та in vivo на різних експериментальних моделях мишей, пухлини щурів та людини., рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкемія та дрібноклітинний рак легенів).
Хлорид бендамустину показав профіль активності в клітинних лініях пухлини людини, який відрізнявся від профілю інших алкілуючих агентів. Препарат не виявляв або мав дуже низьку перехресну резистентність у клітинних лініях пухлини людини з різними механізмами стійкості, принаймні через відносно стійку взаємодію ДНК. Крім того, клінічні випробування показали, що немає повної перехресної резистентності бендамустину до антрациклінів, алкілуючих агентів або ритуксимабу. Однак кількість обстежених пацієнтів невисока.
Хронічний лімфолейкоз
Показання до застосування при хронічному лімфолейкозі базуються на одному відкритому дослідженні, що порівнює бендамустин з хлорамбуцилом. У проспективному багатоцентровому рандомізованому дослідженні було залучено 319 пацієнтів, які раніше не лікувались із лімфолейкозом лейкемії B або C стадії Біне, яким потрібне лікування. Лікування першої лінії бендамустину гідрохлоридом 100 мг/м2 внутрішньовенно 1 та 2 дні (BEN) порівнювали з лікуванням хлорамбуцилом 0,8 мг/кг 1 та 15 днів (CLB) протягом 6 циклів в обох групах. Пацієнти отримували алопуринол для профілактики синдрому лізису пухлини.
У пацієнтів з БЕН середня виживаність без прогресування була значно більшою, ніж у пацієнтів із лікуванням ХЛБ (21,5 місяців порівняно з 8,3 місяцями, р 2 площі поверхні тіла у 12 суб'єктів становила 28,2 хв.
Після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії центральний об’єм розподілу становив 19,3 л. В умовах стійкого стану після внутрішньовенної болюсної ін’єкції об’єм розподілу становив 15,8 - 20,5 л.
Більше 95% речовини зв’язується з білками плазми (переважно альбуміном).
Основним шляхом виведення бендамустину є гідроліз до моногідроксибендамустину та дигідроксибендамустину. Виробництво N-деметилбендамустину та гамма-гідроксибендамустину шляхом печінкового метаболізму також включає ізофермент цитохрому P450 CYP1A2. Кон'югація з глутатіоном - ще один важливий шлях метаболізму бендамустину.
In vitro бендамустин не пригнічує CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4.
Середній загальний кліренс після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 120 мг/м 2 площі поверхні тіла у 12 пацієнтів становив 639,4 мл/хвилину. Приблизно 20% введеної дози було виділено з сечею протягом 24 годин. Виділення з сечею відбувалися після моногідроксибендамустину> бендамустину> дигідроксибендамустину> окислених метаболітів> N-деметилбендамустину. Зокрема, полярні метаболіти виводяться з жовчю.
Порушення функції печінки
Істотної різниці у Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, обсязі розподілу та кліренсі не спостерігалося у пацієнтів із 30-70% раку печінки та у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (білірубін у сироватці крові 10 мл/хв, включаючи хворих на діаліз). пацієнтам з нормальною функцією печінки та нирок.
Особи віком до 84 років були включені у фармакокінетичні дослідження. Літній вік не впливає на фармакокінетику бендамустину.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Побічні реакції, які не спостерігались у клінічних дослідженнях, але спостерігались у тварин при експозиціях, подібних до таких, що мають клінічне значення для клінічного використання, були наступними:
Гістологічні дослідження у собак показали макроскопічно видиму гіперемію слизової оболонки та шлунково-кишкові кровотечі. Мікроскопічні дослідження показали значні зміни лімфатичної тканини, що свідчить про імуносупресію та канальцеві зміни нирок та яєчок, а також про атрофічні, некротичні зміни епітелію простати.
Дослідження на тваринах показали, що бендамустин є ембріотоксичним та тератогенним.
Бендамустин індукує хромосомні аберації і є мутагенним як in vivo, так і in vitro. У довготривалих дослідженнях на самках мишей бендамустин є канцерогенним.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
6.2 Несумісність
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі 6.6.
6.3 Термін зберігання
Не відкрито: 3 роки.
Порошок слід відновити відразу після відкриття флакона.
Відновлений концентрат потрібно негайно розбавити розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%).
Хімічна та фізична стабільність у процесі використання після відновлення та розведення була продемонстрована протягом 3,5 годин при 25 ° C/60% відносної вологості та 2 дні при 2 ° C до 8 ° C у поліетиленових пакетах.
З мікробіологічної точки зору розчин слід застосовувати негайно. Якщо їх не використати негайно, за час та умови зберігання під час користування відповідальність несе користувач, і, як правило, вони не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 ° C, за винятком випадків, коли розчинення/розведення відбувалося в контрольованих та затверджених асептичних умовах .
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Це ліки не вимагає особливих умов зберігання.
Умови зберігання після розчинення або розведення лікарського засобу див. У розділі 6.3.
6.5 Вид та вміст контейнера
20 мл або 50 мл бурштинового скляного флакона I типу із пробкою з хлоробутилового каучуку та герметизованою зеленим або синім алюмінієвим ковпачком.
Флакони по 20 мл містять 25 мг бендамустину гідрохлориду і поставляються в упаковках по 1, 5, 10 і 20 флаконів.
Флакони по 50 мл містять 100 мг бендамустину гідрохлориду та постачаються в упаковках по 1 або 5 флаконів.
Не всі розміри упаковки можуть продаватися.
6.6 Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та поводження з ними
Слід уникати вдихання, контакту зі шкірою або слизовою оболонкою (носити рукавички та захисний одяг) під час роботи з Bendamustine Kabi. Забруднені частини тіла слід ретельно промити водою з милом, очі потрібно промити сольовим розчином. По можливості рекомендується працювати на спеціальних захисних верстатах (з ламінарним потоком) з одноразовою, непроникною для рідини абсорбуючою плівкою. Вагітні працівники не повинні працювати з цитостатиками.
Порошок для концентрату для інфузійного розчину слід розчинити з водою для ін’єкцій, розвести 9 мг/мл (0,9%) розчину хлориду натрію для ін’єкцій, а потім ввести внутрішньовенною інфузією. Необхідно дотримуватися асептичних умов.
Відновіть кожен флакон Бендамустину Кабі, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, струшуючи в 10 мл води для ін’єкцій.
Відновіть кожен флакон Bendamustine Kabi, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, струшуючи в 40 мл води для ін’єкцій.
Відновлений концентрат містить 2,5 мг бендамустину гідрохлориду на мл і виглядає у вигляді прозорого безбарвного або злегка жовтого розчину.
Відразу після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хвилин) розведіть повну рекомендовану дозу Бендамустіну Кабі 9 мг/мл (0,9%) розчином NaCl, щоб отримати кінцевий об’єм приблизно 500 мл.
Бендамустин Кабі слід розбавляти 9 мг/мл (0,9%) розчину NaCl та жодного іншого розчину для ін’єкцій.
Розчин дають внутрішньовенною інфузією протягом 30-60 хвилин.
Флакони призначені лише для одноразового використання.
Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.