КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Cyramza 10 мг/мл концентрат для інфузійного розчину
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Один мл концентрату для інфузійного розчину містить 10 мг рамуцирумабу.
Кожен флакон 10 мл містить 100 мг рамуцирумабу. Кожен флакон на 50 мл містить 500 мг рамуцирумабу.
Рамуцирумаб - це моноклональне антитіло класу IgG1 людини, що виробляється в клітинах миші (NS0) за технологією рекомбінантної ДНК.
Допоміжні речовини з відомим ефектом:
Кожен флакон на 10 мл містить приблизно 17 мг натрію. Кожен флакон на 50 мл містить приблизно 85 мг натрію. Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Інфузійний концентрат (стерильний концентрат).
Концентрат являє собою прозорий до злегка опалесцентний і безбарвний до жовтуватого розчину з рН 6,0.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Cyramza у комбінації з паклітакселом призначається для лікування дорослих пацієнтів із запущеним раком шлунка або гастроезофагеальною аденокарциномою, пов’язаною з прогресуванням захворювання, після попередньої хіміотерапії на основі платини та фторпіримідину (див. Розділ 5.1).
Монотерапія Cyramza призначена для лікування дорослих пацієнтів із запущеним раком шлунка або шлунково-стравохідною аденокарциномою, пов’язаною з прогресуванням захворювання, після попередньої хіміотерапії на основі платини або фторпіримідину, для яких лікування в комбінації з паклітакселом не є доцільним (див. Розділ 5.1).
Cyramza у комбінації з FOLFIRI (іринотекан, фолінова кислота та 5-фторурацил) призначений для лікування дорослих пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (mCRC) з прогресуванням захворювання під час або після лікування бевацизумабом, оксаліплатином та фторпіримідином.
Cyramza у комбінації з доцетакселом призначається для лікування дорослих пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легенів з прогресуванням захворювання після хіміотерапії на основі платини.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування рамуцирумабом повинно розпочинатись онкологами та контролюватися пацієнтом.
Рак шлунка та аденокарцинома шлунково-стравохідного з’єднання (GEJ)
Cyramza у поєднанні з паклітакселом
Рекомендована доза рамуцирумабу становить 8 мг/кг у 1 та 15 дні 28-денного циклу до інфузії паклітакселу. Рекомендована доза паклітакселу становить 80 мг/м2 та вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 60 хвилин у 1, 8 та 15 дні 28-денного циклу. Перед кожною інфузією паклітакселу пацієнт повинен пройти повний аналіз крові та біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки. Критерії, яких слід дотримуватися перед кожною інфузією паклітакселу, наведені в таблиці 1. 1.
Таблиця No 1: Критерії, яких слід дотримуватися перед кожним введенням паклітакселу
Критерії
1 день: ≥1,5 х 109/л
День 8 і 15: ≥1,0 x 109/л
1 день: ≥100 x 109/л
День 8 і 15: ≥75 х 109/л
3 г/24 години або у разі нефротичного синдрому лікування рамуцирумабом слід назавжди припинити.
Таблиця No 3: зменшення дози рамуцирумабу при протеїнурії
оригінальна доза рамуцирумабу
перше зменшення дози
друге зменшення дози
Планова операція або порушення загоєння ран
Лікування рамуцирумабом слід тимчасово припинити щонайменше протягом 4 тижнів до проведення планової операції. Лікування рамуцирумабом слід тимчасово припинити у разі ускладнень загоєння рани до повного загоєння рани (див. Розділ 4.4).
Лікування рамуцирумабом слід назавжди припинити у разі: важких судинних тромбоемболічних явищ (див. Розділ 4.4). шлунково-кишкова перфорація (див. розділ 4.4).
велика кровотеча: NCI CTCAE 3 або 4 ступеня кровотечі (див. розділ 4.4). спонтанне утворення свища (див. розділ 4.4).
Регулювання дози паклітакселу
Зниження дози паклітакселу може залежати від ступеня токсичності, що виникає у пацієнта. У разі гематологічної токсичності NCI CTCAE 4 ступеня або негематологічної токсичності 3 ступеня, пов’язаної з паклітакселом, рекомендується зменшити дозу паклітакселу на 10 мг/м2 для всіх наступних циклів. Рекомендується друге зниження на 10 мг/м2, якщо ця токсичність зберігається або повторюється.
Регулювання дози FOLFIRI
Зменшення дози окремих компонентів FOLFIRI може бути здійснено з огляду на специфічну токсичність. Корегування дози кожного компонента FOLFIRI слід проводити окремо, і це показано в таблиці No. 4. Таблиця No. 5 детально описує перенесення або зменшення дози компонентів FOLFIRI у наступному циклі на основі найвищого ступеня специфічних побічних реакцій.
Таблиця No 4: Зниження дози FOLFIRI
Компонент FOLFIRI a
Рівень дози
Початкова доза
-1
-2
-3
протягом 46-48 годин
протягом 46-48 годин
протягом 46-48 годин
протягом 46-48 годин
і 5-FU = 5-фторурацил.
Таблиця No 5: Корегування дози компонентів FOLFIRI як наслідок специфічних НЕ (побічна реакція)
NÚ
Ступінь NCI CTCAE
Коригування дози на 1-й день післяаварійного циклу
Якщо діарея покращується до рівня ≤1, зменшіть 5-FU на 1 рівень дози. У разі діареї 2 ступеня зменшіть 5-FU a іринотекан на 1 дозу.
Якщо діарея покращується до рівня ≤1, зменшіть 5-FU a іринотекан на 1 дозу.
Якщо діарея покращується до рівня ≤1, зменшіть 5-FU a іринотекан на 2 рівні дози.
Якщо діарея 4 ступеня не покращується до ступеня ≤1, не вводьте 5-FU та іринотекан протягом 28 днів до покращення до ступеня ≤1.
Нейтропенія або тромбоцитопенія
Гематологічні критерії з таблиці No. 2 виконано
Гематологічні критерії з таблиці No. 2 Вони не виконано
Відсутність корекції дози.
5-ФУ a зменшити іринотекан на 1 дозу.
Зменшіть 5-FU та іринотекан на 1 рівень дози.
Відкладіть введення 5-FU та іринотекану на термін до 28 * днів до покращення до рівня ≤1, потім зменшіть дозу 5-FU a іринотекан на 1 рівень.
Зменшіть 5-FU та іринотекан на 2 рівні дози.
Відкладіть введення 5-FU та іринотекану на термін до 28 * днів до покращення до рівня ≤1, потім зменшіть дозу 5-FU a іринотекан на 2 рівні.
Якщо стоматит/мукозит покращується до рівня ≤1, зменшіть 5-FU на 1 рівень дози.
При повторному стоматиті 2 ступеня зменшіть 5-FU на 2 рівні дози.
Якщо стоматит/мукозит покращується до рівня ≤1, зменшіть 5-FU на 1 рівень дози.
Якщо стоматит/мукозит 3 ступеня не покращується до ступеня ≤1, відкладіть введення 5-FU до 28 * днів до поліпшення до ступеня ≤1, а потім зменште дозу 5-FU на 2 рівні дози.
Не вводьте 5-FU протягом 28 * днів до поліпшення до рівня ≤1, потім зменшіть дозу 5-FU на 2 рівні дози.
Гематологічні критерії з таблиці No. 2 зустрічаються, і лихоманка вщухає
Гематологічні критерії з таблиці No. 2 ні зустрічаються і гарячка вщухає
Зменшіть 5-FU та іринотекан на 2 рівні дози.
Відкладіть введення 5-FU та іринотекану на термін до 28 * днів до покращення до рівня ≤1, потім зменшіть дозу 5-FU та іринотекану на 2 рівні дози. Розгляньте можливість використання гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (G-CSF) перед наступним циклом.
* 28-денний період починається з 1-го дня циклу після надзвичайної ситуації.
Регулювання дози доцетакселу
Зниження дози доцетакселу може залежати від ступеня токсичності, що виникає у пацієнта. Пацієнти, які перенесли фебрильну нейтропенію, нейтрофіли (2,5 мл або яскраво-червону кров) під час лікування доцетакселом, а також пацієнти з ознаками початкової кавітації пухлини, незалежно від гістології, або пацієнти з будь-якими ознаками інвазії пухлини або інкапсуляції великих судин. були виключені з клінічних випробувань (див. розділ 4.3). Пацієнти з НМРЛ, які отримували будь-яку антикоагулянтну терапію та/або хронічно приймали нестероїдні протизапальні препарати або антиагреганти, були виключені з клінічного випробування REVEL. Дозволені дози аспірину до 325 мг/добу (див. Розділ 5.1).
Інфузійні реакції
У клінічних випробуваннях із рамуцирумабом повідомлялося про реакції, пов’язані з інфузією. Більшість випадків траплялися під час або після першої або другої інфузії. Під час інфузії пацієнтів слід контролювати на предмет гіперчутливості. Симптоми включають скутість/озноб, біль у спині/судоми, біль у грудях та/або скутість, озноб, припливи, задишка, хрипи, гіпоксія та парестезія. У важких випадках симптоми включають бронхоспазм, суправентрикулярну тахікардію та гіпотонію. Прийом рамуцирумабу слід негайно та назавжди припинити у пацієнтів із ВСД 3 або 4 ступеня (див. Розділ 4.2).
Повідомлялося про збільшення частоти важкої гіпертензії у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У більшості випадків гіпертонію лікували стандартною антигіпертензивною терапією. Пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією були виключені з досліджень: лікування рамуцирумабом не повинно починатися у таких пацієнтів до тих пір, поки не буде контрольована їхня попередня гіпертонія. Слід контролювати артеріальний тиск у пацієнтів, які отримують рамуцирумаб.
У разі тяжкої гіпертензії, рамуцирумаб слід тимчасово утримати до контролю. Якщо медикаментозно важку гіпертензію неможливо контролювати за допомогою гіпотензивної терапії, прийом рамуцирумабу слід назавжди припинити (див. Розділ 4.2).
Порушення загоєння ран
Ефект рамуцирумабу не оцінювався у пацієнтів з важкими або погано загоюються ранами. У дослідженні на тваринах рамуцирумаб не перешкоджав загоєнню ран. Однак, оскільки рамуцирумаб є антиангіогенним засобом і може мати несприятливий вплив на загоєння ран, лікування рамуцирумабом не слід проводити принаймні за 4 тижні до запланованої операції. Рішення про перезапуск рамуцирумабу після операції повинно базуватися на клінічній оцінці відповідного загоєння ран.
Якщо під час лікування у пацієнта виникають ускладнення загоєння ран, прийом рамуцирумабу слід припинити до повного загоєння рани (див. Розділ 4.2).
Порушення функції печінки
Рамуцірумаб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із тяжким печінковим цирозом печінки (оцінка В чи С за шкалою Чайлда-П'ю), цирозом із печінковою енцефалопатією, клінічно важким цирозом печінки через цироз печінки або гепаторенальним синдромом. Рамуцирумаб слід застосовувати цим пацієнтам лише тоді, коли вважається, що потенційна користь лікування перевищує потенційний ризик прогресуючої печінкової недостатності.
Якщо пацієнтам призначають Cyramza, у них може бути підвищений ризик розвитку фістули. Слід припинити прийом рамуцирумабу у пацієнтів, у яких розвивається свищ (див. Розділ 4.2).
Повідомлялося про збільшення частоти розвитку протеїнурії у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб, порівняно з плацебо. Під час лікування рамуцирумабом пацієнтів слід контролювати на предмет розвитку або погіршення протеїнурії. Якщо білок знаходиться в сечі на діагностичній смужці ≥2 +, слід проводити цілодобовий збір сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, лікування рамуцирумабом слід тимчасово припинити. Якщо рівень білка в сечі повертається до 3 г/24 год. або у разі нефротичного синдрому лікування рамуцирумабом слід назавжди припинити.
Повідомлялося про збільшення випадків стоматиту у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо з хіміотерапією. Якщо виникає стоматит, слід негайно розпочати симптоматичне лікування.
Порушення функції нирок
Немає даних про безпеку для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв), які отримували рамуцирумаб (див. Розділи 4.2 та 5.2).
Дієта зі зниженим вмістом натрію
Кожен флакон на 10 мл містить приблизно 17 мг натрію, а кожен флакон на 50 мл містить приблизно 85 мг натрію. Це слід враховувати пацієнтам на дієті з контрольованим натрієм.
Пацієнти літнього віку з НМРЛ
У пацієнтів, які приймають рамуцирумаб з доцетакселом для лікування НМРЛ з прогресуванням захворювання після хіміотерапії на основі платини, спостерігається знижуючий ефект із збільшенням віку (див. Розділ 5.1). розділи 4.2 та 5.1).
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Не спостерігалось взаємодії лікарських засобів між рамуцирумабом та паклітакселом. Одночасне застосування з рамуцирумабом не впливало на фармакокінетику паклітакселу, а також не впливало на фармакокінетику паклітакселу одночасне застосування з паклітакселом.
Фармакокінетика іринотекану та його активного метаболіту SN-38 не зазнала впливу при одночасному застосуванні з рамуцирумабом. Фармакокінетика доцетакселу при одночасному застосуванні з рамуцирумабом не зазнала змін.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Жінки дітородного віку/жіноча контрацепція
Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати завагітніти під час прийому препарату Цирамза та інформувати їх про можливі ризики для вагітності та плоду. Жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час прийому рамуцирумабу та протягом трьох місяців після останньої дози рамуцирумабу.
Немає даних щодо застосування рамуцирумабу вагітним жінкам. Що стосується репродуктивної токсичності, дослідження на тваринах недостатні (див. Розділ 5.3). Оскільки ангіогенез важливий для збереження вагітності та розвитку плода, пригнічення ангіогенезу після прийому рамуцирумабу може призвести до несприятливих наслідків як для вагітності, так і для плода. Cyramza слід призначати лише в тому випадку, якщо потенційна користь для матері виправдана щодо потенційного ризику під час вагітності. Якщо пацієнтка завагітніє під час лікування рамуцирумабом, їй необхідно повідомити про потенційні ризики збереження вагітності та ризик для плода. Cyramza не рекомендується застосовувати під час вагітності або для використання у жінок дітородного віку, які не застосовують засоби контрацепції.
Невідомо, чи виводиться рамуцирумаб у грудне молоко. Екскреція в молоко та пероральне всмоктування будуть низькими. Оскільки не можна виключати ризики для новонароджених/немовлят, лактацію слід припинити під час прийому препарату Цирамза та принаймні протягом 3 місяців після останньої дози.
Немає інформації про вплив рамуцирумабу на фертильність людини. Згідно з дослідженнями на тваринах, фертильність жінок може бути порушена під час лікування рамуцирумабом (див. Розділ 5.3).
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Cyramza не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Якщо у пацієнтів виникають симптоми, що впливають на їх здатність зосереджуватись та реагувати, рекомендується не їздити за кермом автомобіля та не працювати з механізмами, доки ці наслідки не зникнуть.
4.8 Небажані ефекти
Короткий зміст профілю безпеки
Найбільш серйозними побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням рамуцирумабом (окремо або в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією), були: перфорація шлунково-кишкового тракту (див. Розділ 4.4), важкі шлунково-кишкові кровотечі (див. Розділ 4.4), судинні тромбоемболічні події (див. Розділ 4.4)
Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб, є: нейтропенія, втома/астенія, лейкопенія, носові кровотечі, діарея та стоматит.
Табличне резюме побічних реакцій
Побічні реакції на лікарські засоби (НРЗ), про які повідомляли у пацієнтів із запущеним раком шлунка, mCRC або NSCLC, перераховані нижче за системо-класифікацією MedDRA, частотою та тяжкістю. Для класифікації частоти використовувались наступні узгоджені терміни: дуже поширені (≥1/10) загальні (≥1/100 до 1 у пацієнтів із прогресуванням захворювання від початку лікування першою лінією із застосуванням норми ВГН бевацизумабу) або помірний розлад (загальний білірубін > 1,5 - 3,0 ULN та будь-який AST), подібний до експозиції у пацієнтів з нормальною функцією печінки (загальний білірубін та AST-ULN). Рамуцірумаб не вивчався у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (загальний білірубін> 3,0 ЗМН та будь-який АСТ). .
Інші особливі популяції
За даними PopPK, було встановлено, що на доступність рамуцирумабу не впливають такі фактори: вік, стать, раса, маса тіла, рівень альбуміну.
Зв'язок між опроміненням та реакцією
Аналіз взаємозв'язку експозиція-відповідь у основних дослідженнях показав, що ефективність корелювала з експозицією рамуцирумабу. Ефективність, яку оцінювали вищі OS та PFS, була пов'язана зі збільшенням експозиції рамуцирумабу у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні та 10 мг/кг рамуцирумабу кожні 3 тижні.
У дослідженні RAINBOW захворюваність становила ≥3. ступінь гіпертонії, нейтропенії та лейкопенії зростала із збільшенням експозиції рамуцирумабу.
У дослідженні RAISE захворюваність становила ≥3. ступінь фебрильної нейтропенії зростала із збільшенням експозиції рамуцирумабу.
У дослідженні REVEL захворюваність становила ≥3. ступінь фебрильної нейтропенії та гіпертонії зростала із збільшенням експозиції рамуцирумабу.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Жодних досліджень на тваринах для перевірки рамуцирумабу на можливу канцерогенність та генотоксичність не проводилось.
Органами-мішенями, виявленими в дослідженнях токсичності повторних доз у мавп циномольгус, були нирки (гломерулонефрит), кістки (потовщення та аномальна ендохондральна окостеніння епіфізарної пластинки росту) та жіночі репродуктивні органи (втрата ваги яєчників та матки). У деяких органах спостерігалося мінімальне запалення та/або інфільтрація одноядерних клітин.
Жодних досліджень репродуктивної токсичності з рамуцирумабом не проводилось, але тваринні моделі поєднують ангіогенез, VEGF та VEGF-рецептор 2 з критичними аспектами репродукції жінок, ембріофетального та постнатального розвитку. Виходячи з механізму дії рамуцирумабу, рамуцирумаб, ймовірно, блокує ангіогенез у тварин і призведе до несприятливих наслідків для фертильності (овуляції), розвитку плаценти, розвитку плода та постнатального періоду.
Коли у мавп застосовували модель розрізу повної товщини шкіри, одноразова доза рамуцирумабу не погіршувала загоєння ран.