нирковою недостатністю

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Вона прийняла таблетки, вкриті оболонкою, 30 мг

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 30 мг апреміласту.

Допоміжна речовина з відомим ефектом

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 171 мг лактози (у вигляді моногідрату лактози).

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).

Бежева, 30-мг таблетка, вкрита плівковою оболонкою, у формі ромба, довжиною 12 мм, з вигравіруваним на одному боці написом «APR», а з іншого - «30».

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Otezla, окремо або в комбінації з антиревматичними препаратами, що модифікують захворювання (DMARD), призначений для лікування активного псоріатичного артриту (PsA) у дорослих пацієнтів, які мали неадекватну відповідь або не переносили попередню терапію DMARD (див. Розділ 5.1).

Otezla призначений для лікування середнього та важкого хронічного вогнищевого псоріазу у дорослих пацієнтів, які не реагували на протипоказання або протипоказання або непереносимість інших системних методів лікування, включаючи циклоспорин, метотрексат або псорален та ультрафіолетове А-випромінювання (PUVA).

4.2 Дозування та спосіб введення

Лікування препаратом Отезла повинен розпочинати фахівець, який має досвід діагностики та лікування псоріазу та псоріатичного артриту.

Рекомендована доза апреміласту становить 30 мг двічі на день перорально, вранці та ввечері, з інтервалом приблизно 12 годин, незалежно від прийому їжі. Потрібне початкове титрування, як зазначено в таблиці 1 нижче. Після початкового титрування ретитрація не потрібна.

Таблиця 1: Графік титрування дози

6. День і наступний день

* DOP - ранок; * POP - вечір

Якщо пацієнти пропускають дозу, наступну дозу слід призначити якомога швидше. Якщо майже настав час для наступної дози, пропущену дозу не слід давати, а наступну дозу слід вводити у відповідний час.

Під час основних досліджень найбільше поліпшення спостерігалось протягом перших 24 тижнів лікування. Якщо пацієнт не виявляє доказів терапевтичної користі через 24 тижні, лікування слід переглянути. Реакцію пацієнта на лікування слід оцінювати через рівні проміжки часу. Клінічний досвід після 52 тижнів недоступний (див. Розділ 5.1).

Спеціальні групи пацієнтів

У цих пацієнтів корекція дози не потрібна (див. Розділи 4.8 та 5.2).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Коригування дози у пацієнтів з нирковою та легкою нирковою недостатністю не потрібно. Дозу апреміласту слід зменшити до 30 мг один раз на день у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл на хвилину, за оцінкою за формулою Коккрофта та Голта). Для початкового титрування дози в цій групі рекомендується титрувати апреміласт лише за ранковим графіком, переліченим у таблиці 1, а дозові дози не застосовувати (див. Розділ 5.2).

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів із порушеннями функції печінки коригування дози не потрібно (див. Розділ 5.2).

Безпека та ефективність апреміласту у дітей віком від 0 до 17 років не встановлені. Дані відсутні.

Otezla призначений для перорального застосування. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, їх можна приймати з їжею або без їжі.

4.3 Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.

Вагітність (див. Розділ 4.6).

4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або малазорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Під час прийому апреміласту спостерігався підвищений ризик психічних розладів, таких як безсоння та депресія. Поява суїцидальних думок та поведінки, включаючи суїцид, спостерігалося в постмаркетинговому досвіді у пацієнтів з депресією в анамнезі або без неї (див. Розділ 4.8). Якщо пацієнт повідомляє про історію минулих або теперішніх психіатричних симптомів, або якщо він або вона вже проходить лікування з іншими психічними побічними ефектами, початок або продовження терапії апреміластом вимагає ретельної оцінки користі та ризику. Пацієнтам та вихователям слід доручити повідомляти лікаря, що призначає препарат, про будь-які зміни у поведінці, настрої та суїцидальних намірах. Якщо у пацієнта виникають нові психіатричні симптоми або погіршення старих симптомів, суїцидальні наміри чи спроби самогубства, рекомендується припинити застосування апреміласту.

Важка ниркова недостатність

Дозу препарату Отезла пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю слід зменшити до 30 мг один раз на день (див. Розділи 4.2 та 5.2).

Пацієнти з недостатньою вагою

Пацієнтам, які мають недостатню вагу на початку лікування, слід регулярно контролювати масу тіла. У разі незрозумілої та клінічно значущої втрати ваги ці пацієнти повинні бути обстежені лікарем загальної практики та розглянути питання про припинення лікування.

4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Одночасне застосування потужного індуктора ферменту цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), рифампіцину, призвело до зменшення системного впливу апреміласту, що може призвести до втрати ефективності апреміласту. Тому використання потужних індукторів ферментів CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн та звіробій) з апреміластом не рекомендується. Одночасне застосування апреміласту з кількома дозами рифампіцину призвело до зменшення площі під кривою концентрація-час (AUC) апреміласту та максимальної концентрації в сироватці крові (Cmax) приблизно на 72% та 43% відповідно. Експозиція апреміласту зменшується при одночасному застосуванні з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцином) і може призвести до зниження клінічної відповіді.

У клінічних випробуваннях апреміласт вводили одночасно з місцевою терапією (включаючи кортикостероїди, дігтярний шампунь та засоби для волосся з саліциловою кислотою) та фототерапією UVB.

Клінічно значущої лікарської взаємодії між кетоконазолом та апреміластом не спостерігалось. Апреміласт можна приймати одночасно з потужним інгібітором CYP3A4, таким як кетоконазол.

У пацієнтів з псоріатичним артритом не спостерігалось фармакокінетичних лікарських взаємодій між апреміластом та метотрексатом. Апреміласт можна приймати одночасно з метотрексатом.

Не спостерігалось фармакокінетичних взаємодій лікарських засобів між апреміластом та пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол та норгестимат. Апреміласт можна застосовувати одночасно з пероральними контрацептивами.

4.6 Фертильність, вагітність та лактація

Жінки дітородного віку

Перед початком лікування слід виключити вагітність. Жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, щоб запобігти вагітності.

Дані про використання апреміласту вагітним жінкам обмежені.

Апреміласт протипоказаний під час вагітності. Ефекти апреміласту на вагітність включали втрату ембріонального плода у мишей та мавп, зменшення маси плода та затримку окостеніння у мишей у дозах, що перевищують рекомендовану в даний час максимальну дозу для людини. Таких ефектів у тварин не спостерігалося в 1,3 рази більше клінічного впливу (див. Розділ 5.3).

Апреміласт виявлено в молоці годуючих мишей (див. Розділ 5.3). Невідомо, чи виводиться апреміласт або його метаболіти в грудне молоко. Не можна виключати ризик для грудного вигодовування, тому апреміласт не слід застосовувати під час годування груддю.

Дані про фертильність людини відсутні. У дослідженнях на тваринах на мишах не спостерігали несприятливого впливу на фертильність у мишей-самців при 3-кратному рівні клінічної експозиції та у самок при 1-кратному рівні клінічного впливу. Для доклінічних даних про фертильність див. Розділ 5.3.

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

Otezla не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

4.8 Небажані ефекти

Підсумок профілю безпеки

Найчастіше повідомлялося про побічні реакції у клінічних випробуваннях фази III - шлунково-кишкові розлади (ШКТ), включаючи діарею (15,7%) та нудоту (13,9%). Ці побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту були в основному легкими до середнього ступеня тяжкості, причому 0,3% діареї та 0,3% нудоти були серйозними. Ці побічні реакції здебільшого виникали протягом перших 2 тижнів лікування та зазвичай зникали протягом 4 тижнів. Інші найбільш часто повідомлявані побічні реакції включали інфекції верхніх дихальних шляхів (8,4%), головний біль (7,9%) та головний біль напруги (7,2%). Загалом, більшість побічних реакцій вважалися легкими та середніми за ступенем тяжкості.

Найпоширенішими побічними реакціями, що призвели до припинення лікування протягом перших 16 тижнів лікування, були діарея (1,7%) та нудота (1,5%). Загальна частота побічних реакцій була низькою і не виявляла жодних зв'язків з певним системним органом.

У клінічних випробуваннях з апреміластом нечасто спостерігались реакції гіперчутливості (див. Розділ 4.3).

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували апреміласт, перелічені нижче за класифікацією системних органів (SOC) та частотою всіх побічних реакцій. У межах кожної групи SOC та частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

Побічні реакції визначали на основі даних програми клінічного розвитку апреміласту. Частота побічних реакцій - це частота, зареєстрована в групах, яким давали апреміласт у чотирьох дослідженнях фази III у PsA (n = 1945) або у двох дослідженнях фази III у PSOR (n = 1184) (зведені дані найвищих частот зафіксовані в таблиці 2 ).

Частоти визначаються як: дуже поширені (≥1/10); загальні (≥1/100 до a

Плацебо
+/ -
DMARD
N = 168

Апреміласт
30 мг два рази на добу
+/ -
DMARD
N = 168

Плацебо
+/ -
DMARD
N = 159

Апреміласт
30 мг два рази на добу
+/ -
DMARD
N = 162

Плацебо
+/ -
DMARD
N = 169

Апреміласт
30 мг два рази на добу
+/ -
DMARD
N = 167

Плацебо
+/ -
DMARD
N = 496

Апреміласт
30 мг два рази на добу
+/ -
DMARD
N = 497

ACR 20 a

16 тиждень

ACR 50

16 тиждень

ACR 70

16 тиждень

* p ≤ 0,01 для апреміласту проти плацебо
** p ≤ 0,001 для апреміласту проти плацебо
і N - кількість рандомізованих та пролікованих пацієнтів.

Рисунок 1 Частка респондентів ACR 20/50/70 до 52 тижня у зведеному аналізі досліджень PALACE 1, PALACE 2 та PALACE 3 (NRI *)

* NRI: Імпутація нереспондентів. Особи, які припинили роботу перед тимчасовим моментом, та особи, які не мали достатньо даних для остаточного визначення стану реакції в даний момент часу, зараховуються як нереспонденти

З 497 пацієнтів, спочатку рандомізованих на 30 мг апреміласту двічі на день, 375 (75%) все ще знаходились на лікуванні на 52 тижні. У цих пацієнтів з ACR 20/50/70 відповіді на 52 тижні становили 57%, 25% та 11% відповідно.

Відповіді, що спостерігались у групі апреміласту, були подібними у пацієнтів, які отримували та не отримували супутні DMARD, включаючи MTX. Пацієнти, які раніше отримували DMARD або біопрепарати, які отримували апреміласт, досягли більшої реакції ACR 20 на 16 тижні, ніж пацієнти, які приймали плацебо.

Подібні відповіді ACR спостерігались у пацієнтів з різними підтипами PsA, включаючи DIP. Кількість пацієнтів з мутуючим артритом та переважними підтипами спондиліту була занадто малою, щоб дозволити значну оцінку.

У PALACE 1, PALACE 2 і PALACE 3 спостерігалося покращення шкали активності захворювань (DAS) 28 С-реактивного білка (CRP) і було більшим у деяких пацієнтів, які досягли модифікованих критеріїв відповіді PsA (PsARC), порівняно з апреміластом група. з плацебо на 16 тижні (номінальне значення р c 75, n (%)

sPGA d чистий або мінімальний, n (%)

PASI 50, n (%)

PASI 90, n (%)

Відсоток зміни BSA e (%) означає ± SD

-6.9
± 38,95

-47,8 ± 3
8.48

-6.1
± 47,57

-48.4
± 40,78

Зміна свербежу VAS f (мм), середнє значення ± SD

-7.3
± 27,08

-31.5
± 32,43

-12.2
± 30,94

-33.5
± 35,46

Зміна DLQI г, середнє значення ±SD

-2.1
± 5,69

-6.6
± 6,66

-2.8
± 7,22

-6.7
± 6,95

Зміна SF-36 MCS h, середнє значення ± SD

-77,7 ± 20,30

-69,7 ± 24,23

-88 ± 8,30

-76,7 ± 13,42

-80,5 ± 12,60

-74,4 ± 18,91

Зміна DLQI від базового рівня, середнє ±SD a

-8,3 ± 6,26

-7,8 ± 6,41

-8,9 ± 6,68

-7,7 ± 5,92

-7,8 ± 5,75

-7,5 ± 6,27

Частка осіб із ПГА псоріазом шкіри голови (ScPGA) 0 або 1, n/N (%) b

та включає суб'єктів, повторно рандомізованих до 30 квітня BID на 32-му тижні з початковим рівнем та подальшим спостереженням на тижні дослідження.

b N базується на пацієнтах із легким або більшим псоріазом шкіри голови на початковому рівні, які були повторно рандомізовані до 30 квітня BID на 32 тижні. Особи, у яких відсутні дані, вважалися особами, які не відповіли (не відповідали).

У ESTEEM 1, на 52 тижні, приблизно 61% пацієнтів, які були повторно рандомізовані в апреміласт на 32 тижні, мали відповідь PASI-75. З пацієнтів, які досягли принаймні відповіді на PASI-75, які були рандомізовані до групи плацебо на 32 тижні, 11,7% досягли відповіді PASI-75 на 52 тижні під час фази рандомізованого поступового відмови. Середній час до втрати відповіді PASI-75 серед пацієнтів, яких рандомізували на плацебо, становив 5,1 тижня.

У ESTEEM 2, на 52 тижні, приблизно 80,3% пацієнтів, які були повторно рандомізовані в апреміласт на 32 тижні, мали відповідь PASI-50. З пацієнтів, які досягли принаймні відповіді на PASI-50, які були повторно рандомізовані до групи плацебо на 32 тижні, 24,2% досягли відповіді на PASI-50 на 52 тижні. Медіана часу до втрати 50% поліпшення PASI на 32 тижні становила 12,4 тижня.

Після рандомізованого припинення лікування на 32 тижні приблизно 70% пацієнтів ESTEEM 1 та 65,6% пацієнтів ESTEEM 2 досягли відповіді PASI-75 (ESTEEM 1) або PASI-50 (ESTEEM 2) після повторного початку прийому апреміласту. Зважаючи на схему дослідження, тривалість повторного лікування була різною і становила від 2,6 до 22,1 тижня.

У ESTEEM 1 пацієнтам, рандомізованим до групи апреміластів на початковому рівні, які не досягли відповіді PASI-75 на 32 тижні, було дозволено використовувати супутню місцеву терапію та/або фототерапію UVB між 32 та 52 тижнями. З цих пацієнтів 12% досягли відповіді PASI-75 на 52 тижні апреміластом у поєднанні з місцевою та/або фототерапією.

У ESTEEM 1 та ESTEEM 2, через 16 тижнів, спостерігалося значне покращення (полегшення) псоріазу нігтів, виміряне середнім процентним зміною індексу тяжкості псоріазу нігтів (NAPSI), порівняно з пацієнтами, які отримували апреміласт плацебо (р 50 мкм), але клінічно значущих взаємодій лікарських препаратів, зумовлених P-глікопротеїнами (P-gp), не очікується.

In vitro апреміласт має незначний або зовсім не інгібуючий ефект (IC50> 10 мкм) на органічний аніонний транспортер (OAT) 1 та OAT3, органічний катіонний транспортер (OCT) 2, органічний аніонний транспортний поліпептид (OATP) 1B1 та OATP1B3 або білок стійкості до раку білок стійкості до раку молочної залози (BCRP) і не є субстратом для цих транспортерів. Тому клінічно значущі лікарські взаємодії є малоймовірними при одночасному застосуванні апреміласту з препаратами, які є субстратами або інгібіторами цих транспортерів.

Плазмовий кліренс апреміласту становить у середньому близько 10 л/год у здорових осіб з кінцевим періодом напіввиведення приблизно 9 годин. Після перорального прийому міченого радіоактивним апреміластом 58% радіоактивності було виявлено у сечі, 39% у фекаліях, приблизно 3% радіоактивної дози виводиться у вигляді апреміласту із сечею та 7% із калом.

Апреміласт оцінювали у молодих та старших здорових людей. Експозиція у людей похилого віку (віком від 65 до 85 років) на 13% вища при AUC та на 6% вище у Cmax апреміласту, ніж у молодих пацієнтів (у віці від 18 до 55 років). У пацієнтів старше 75 років доступні лише обмежені фармакокінетичні дані клінічних випробувань. У пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Немає суттєвої різниці у фармакокінетиці апреміласту між пацієнтами з легкою та помірною печінковою недостатністю та порівняними здоровими суб'єктами (N = 8). Результати підтверджують, що коригування дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня не потрібно. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (коефіцієнт коефіцієнта зниження коефіцієнта шуму менше 30 мл/хв/1,73 м 2 або CLcr Контакт Умови використання Довідка Зворотній зв'язок Конфіденційність Файли cookie