Затверджений текст рішення про продовження, ев. No: 2014/05616-PRE
Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. No: 2013/05743-Z1B, 2014/03058-Z1B, 2016/00996-Z1B, 2018/04669-Z1B, 2019/00200-Z1B, 2019/02369-Z1B
Додаток No 2 до повідомлення про зміну, ev. No .: 2014/02811-Z1A, 2018/04751-Z1A
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 10 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію).
Кожна таблетка містить 91,44 мг моногідрату лактози.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Круглі двоопуклі таблетки ніжно-рожевого кольору, з тисненням на одному боці «10».
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Гіперхолестеринемія
Первинна гіперхолестеринемія (тип IIa) або змішана дисліпідемія (тип IIb) як доповнення до дієти у випадках, коли реакція на дієту та інше нефармакологічне лікування (наприклад, фізична активність, втрата ваги) є недостатньою.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої гіполіпідемічної терапії (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо ці процедури не є доречними.
Профілактика серцево-судинних подій
Профілактика серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів з високим ризиком першої серцево-судинної події (див. Розділ 5.1), крім коригування інших факторів ризику.
4.2 Дозування та спосіб введення
Перед початком терапії ZAHRON пацієнту слід призначити стандартний режим харчування, що знижує рівень холестерину, який слід дотримуватися протягом усієї терапії ZAHRON. Дозування слід індивідуалізувати відповідно до мети лікування та реакції пацієнта відповідно до чинних рекомендацій.
ZAHRON можна приймати в будь-який час доби з їжею або без їжі.
Лікування гіперхолестеринемії
Рекомендована початкова пероральна доза становить 5 або 10 мг один раз на день у пацієнтів, які раніше не приймали статини, та у пацієнтів, які перейшли з іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази на розувастатин. При визначенні початкової дози слід враховувати рівень холестерину у пацієнта, серцево-судинний ризик, а також можливий ризик побічних ефектів (див. Нижче). За необхідності дозу можна регулювати до наступного рівня дози через 4 тижні прийому (див. Розділ 5.1).
Через збільшення частоти побічних реакцій, про які повідомляли при застосуванні дози 40 мг порівняно з меншими дозами (див. Розділ 4.8), остаточне титрування до максимальної дози 40 мг слід розглядати лише у пацієнтів з важкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (особливо у пацієнтів сімейна гіперхолестеринемія), які не досягли терапевтичної мети у дозі 20 мг і які будуть перебувати під постійним наглядом лікаря (див. розділ 4.4).
Рекомендується спостерігати за пацієнтом, який починає приймати дозу 40 мг, лікарем.
Профілактика серцево-судинних подій
У дослідженні, спрямованому на зменшення ризику серцево-судинних подій, вводили дозу 20 мг на день (див. Розділ 5.1).
Педіатричне населення
Застосування у педіатричній популяції повинно визначатись лікарями.
Діти до 10 років
Досвід у дітей до 10 років обмежений невеликою кількістю дітей (віком від 8 до 10 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Тому ZAHRON не рекомендується дітям віком до 10 років.
Застосування у пацієнтів літнього віку
Рекомендована початкова доза для пацієнтів старше 70 років становить 5 мг (див. Розділ 4.4).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Коригування дози у пацієнтів з нирковою та легкою нирковою недостатністю не потрібно. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5x ULN) підтверджувальний тест слід проводити протягом 5-7 днів. Якщо повторний тест підтверджує КК> 5-кратну норму норми, лікування починати не слід.
ZAHRON, як і інші інгібітори HMG-CoA редуктази, слід призначати з обережністю пацієнтам із наступними схильними факторами до міопатії/рабдоміолізу:
- порушення функції нирок
- особиста або сімейна історія спадкових м’язових розладів
- попередня історія м’язової токсичності після прийому інших інгібіторів HMG-CoA-редуктази або фібратів
- надмірне вживання алкоголю
- вік понад 70 років
- Обставини, при яких може спостерігатися підвищений рівень плазми (див. Розділи 4.2, 4.5 та 5.2)
- одночасне вживання фібратів.
У цих пацієнтів слід оцінити ризик лікування з урахуванням потенційної переваги лікування та рекомендується клінічний моніторинг. Якщо базовий рівень КК значно підвищений (> 5 разів вище норми норми норми норми), лікування не слід починати.
Пацієнтів слід попросити негайно повідомити про незрозумілі болі в м’язах, м’язову слабкість або м’язові судоми, особливо якщо вони пов’язані із загальним почуттям дискомфорту або високою температурою. У цих пацієнтів слід контролювати рівень креатинкінази. Якщо спостерігається помітне підвищення рівня креатинкінази (> 5 разів верхньої норми норми норми норми) або якщо м’язові симптоми є серйозними і викликають труднощі протягом дня (навіть якщо значення КК становлять 5 фунтів верхньої норми норми норми гормону), лікування слід припинити. Якщо симптоми зникають і рівень КК нормалізується, тоді може бути розглянуто можливість повторного введення ZAHRON або альтернативного інгібітора HMG-CoA-редуктази у найнижчій дозі та ретельний нагляд за пацієнтом. Регулярний моніторинг рівня КК у безсимптомних пацієнтів не потрібен. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки імунно-опосередкованої некротизуючої міопатії (ІМНМ) під час або після лікування статинами, включаючи розувастатин. Клінічно IMNM характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення терапії статинами.
У клінічних випробуваннях у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин одночасно з іншими методами лікування, не спостерігалося посилення ефекту скелетних м'язів. Однак підвищена частота розвитку міозиту та міопатії спостерігалася у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту, азольні протигрибкові засоби, інгібітори протеази та макролідні антибіотики.
Гемфіброзил збільшує ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами HMG-CoA-редуктази. Тому комбінація розувастатину та гемфіброзилу не рекомендується. Переваги подальшого регулювання рівня ліпідів при одночасному застосуванні розувастатину з фібратами або ніацином повинні перевищувати потенційні ризики таких комбінацій. Одночасне застосування розувастатину 40 мг з фібратами протипоказане (див. Розділи 4.5 та 4.8).
ZAHRON не слід застосовувати пацієнтам з гострим важким захворюванням, що наводить на думку про міопатію, або зі схильністю до ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, сепсис, гіпотонія, серйозні оперативні втручання, травми, важкі порушення обміну речовин, ендокринної системи та електролітів; або неконтрольовані напади).
Як і у випадку з іншими інгібіторами HMG-CoA-редуктази, слід дотримуватися обережності при призначенні ZAHRON пацієнтам, які вживають надмірну кількість алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Печінкові проби рекомендуються до і через 3 місяці після початку лікування. Лікування слід припинити або зменшити дозу, якщо сироваткові трансамінази в 3 рази перевищують верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні печінкові побічні явища (особливо підвищений рівень печінкових трансаміназ) вища в період постмаркетингового лікування.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому основне захворювання слід лікувати до початку терапії ZAHRON.
Фармакокінетичні дослідження показали збільшення експозиції у пацієнтів азіатського походження порівняно з кавказцями та кавказька раса (див. розділи 4.2, 4.3 та 5.2).
Підвищений системний вплив розувастатину спостерігався у пацієнтів, які одночасно приймали розувастатин із різними інгібіторами протеази у комбінації з ритонавіром. Слід враховувати перевагу зниження ліпідів розувастатином у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, та можливість збільшення концентрації розувастатину у плазмі крові при ініціюванні та збільшенні титрування дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази.
Одночасне застосування з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо не відрегульована доза розувастатину (див. Розділи 4.2 та 4.5).
Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Інтерстиціальна хвороба легенів
Повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів при застосуванні деяких статинів, особливо під час тривалого лікування (див. Розділ 4.8). Прояви включають задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (втома, втрата ваги та лихоманка). Якщо у пацієнта є підозра на розвиток інтерстиціального захворювання легенів, терапію статинами слід припинити.
Деякі дані свідчать про те, що статини викликають підвищення рівня глюкози в крові, а у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету може спричинити гіперглікемію, що вимагає відповідного лікування. Однак цей ризик не повинен бути причиною для припинення терапії статинами, оскільки користь від зменшення ризику судинних захворювань через вживання статинів більша.
За пацієнтами групи ризику (глюкоза натще 5,6 - 6,9 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м 2, підвищений рівень тригліцеридів, високий кров'яний тиск) слід контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до місцевих рекомендацій.
Дослідження JUPITER показало, що загальна частота діабету у пацієнтів, які приймали розувастатин, становила 2,8%, у пацієнтів, які приймали плацебо, 2,3%, переважно у пацієнтів з глюкозою натще 5,6 - 6,9 ммоль/л.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Вплив супутніх ліків на розувастатин
Інгібітори транспортного білка
Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, включаючи транспортер поглинання печінки OATP1B1 та транспортер викидів BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, які інгібують ці транспортні білки, може призвести до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику розвитку міопатії (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.5, таблиця 1).
Під час одночасного прийому розувастатину та циклоспорину спостерігалося, що значення AUC розувастатину були в середньому в 7 разів вищими порівняно з рівнями, що спостерігались у здорових добровольців (див. Таблицю 1). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно приймають циклоспорин (див. Розділ 4.3).
Одночасне застосування не впливало на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.
Інгібітори протеази
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшити експозицію розувастатину (див. Таблицю 1). Наприклад, у фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та комбінованого препарату, що складається з двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців було пов’язане із збільшенням розувастатину приблизно в 3 рази та в 7 разів AUC та Cmax відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази може бути розглянуто після ретельного розгляду корекції дози розувастатину на основі очікуваного збільшення експозиції розувастатину (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.5, таблиця 1).
Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби
Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призвело до 2-кратного збільшення Cmax та AUC розувастатину (див. Розділ 4.4).
На підставі даних конкретних досліджень взаємодії не передбачається фармакокінетично значущих взаємодій з фенофібратом, однак можуть виникати фармакодинамічні взаємодії. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) при зниженні ліпідних доз (≥ 1 г/добу) збільшують ризик міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами HMG-CoA-редуктази - можливо, тому, що вони можуть викликати міопатію при самостійному введенні . Одночасне застосування дози 40 мг з фібратами протипоказане (див. Розділи 4.3 та 4.4). Цим пацієнтам також слід розпочинати лікування з 5 мг.
Езетиміб
Одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетимібу у дозі 10 мг призвело до 1,2-кратного збільшення AUC розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (таблиця 1). Однак не можна виключати фармакодинамічні взаємодії розувастатину та езетимібу з точки зору побічних реакцій (див. Розділ 4.4).
Антацидні засоби
Одночасне застосування розувастатину та антацидної суспензії, що містить гідроксид алюмінію та магнію, призвело до зменшення концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50%. Однак цей ефект пом'якшився, коли антацид вводили через 2 години після розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не досліджено.
Еритроміцин
Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призвело до зниження AUC (0-t) на 20% та зниження Cmax розувастатину на 30%. Ця взаємодія може бути зумовлена збільшенням перистальтики кишечника, індукованої еритроміцином.
Ізоферменти цитохрому P450
Результати тестів in vitro та in vivo показали, що розувастатин не є інгібітором або індуктором ізоферментів цитохрому P450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому лікарських взаємодій, пов’язаних із метаболізмом, опосередкованим цитохромом Р450, не передбачається. Клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4) не спостерігалось.
Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. Також таблицю 1):
Якщо необхідно приймати розувастатин одночасно з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують експозицію розувастатину, дозу розувастатину слід коригувати. Рекомендується вивчати відповідну інформацію про лікарський засіб при розгляді питання про супутній прийом цих лікарських засобів із розувастатином. Якщо очікуване збільшення експозиції (AUC) вдвічі або більше, слід розпочинати дозу розувастатину в дозі 5 мг щодня. Максимальна добова доза розувастатину повинна бути відрегульована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала дози 40 мг розувастатину на день без взаємодії з лікарськими засобами, наприклад, доза розувастатину у дозі 20 мг із гемфіброзилом (збільшення в 1,9 рази) та доза 10 мг розувастатину з атазанавіром/ритоном. (збільшення у 3,1 рази).
Таблиця 1. Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на вплив розувастатину (AUC; у порядку зменшення розміру) з опублікованих клінічних досліджень
Схема дозування взаємодіючих препаратів
Схема дозування розувастатину
Зміни AUC розувастатину *
циклоспорин 75 мг два рази на день до 200 мг два рази на день, 6 місяців