Метаболізм глюкози відіграє ключову роль у бурі цитокінів, яка спостерігається при грипозній інфекції, що може мати наслідки для нового коронавірусу.

рівень

І грип, і COVID-19 можуть викликати неконтрольовану імунну відповідь, залучаючи молекули, відомі як цитокіни. На зображенні представлено клітину, що вивільняє цитокіни. [Вікісховище]

У цій новій пандемії пошкодження органів та тканин пацієнтів із гіршим прогнозом, здається, спричинені дією імунної системи, а не самим вірусом. Інфекція може спровокувати так звану цитокінову бурю - сплеск білків, що беруть участь у клітинних сигналах, що сприяє запаленню, - що вражає легені, атакує тканини і навіть може призвести до відмови органів та смерті. Однак це явище спостерігається не лише при COVID-19, але іноді трапляється і у важких випадках грипу. Зараз дослідження визначає один із метаболічних механізмів, який допомагає організувати цю загострену запальну реакцію.

Вченим давно відомо, що вірусні інфекції можуть впливати на метаболізм клітин людини; це сукупність біохімічних реакцій, що відповідають за вироблення енергії, необхідної для нормального функціонування клітинних процесів. У новій роботі дослідники показують, що у мишей та клітин людини зараження вірусом грипу A H1N1 - одним із двох типів, що викликає сезонний грип, - запускає ланцюг клітинних подій або шляхів, що збільшують метаболізм глюкози. Це, в свою чергу, сприяє виробленню лавини цитокінів. Згідно з роботою, нещодавно опублікованою журналом Science Advances, інгібування ключового ферменту, що бере участь у шляху глюкози, може запобігти цій потенційно смертельній бурі цитокінів.

Хоча дослідження не було зосереджено на новому коронавірусі, команда постулює, що цей механізм також може відігравати відповідну роль у захворюванні на COVID-19. Так само цей зв’язок пояснить, чому люди з діабетом мають вищий ризик смерті від вірусу.

Коли вірус заражає клітину, він монополізує свої ресурси, щоб робити свої копії, пояснює Пол Томас, імунолог дитячої лікарні Сент-Джуд у Мемфісі, штат Теннессі, який не брав участі у дослідженні. Інфіковані клітини повинні посилити свій метаболізм, щоб поповнити ці ресурси, дію, яку здорові клітини також повинні виконати, щоб виконати ефективну імунну відповідь, додає він.

Попередні роботи показали, що грипозна інфекція посилює метаболізм глюкози - молекули цукру, що підживлює більшість клітинних процесів. Крім того, раніше автори недавніх досліджень виявили новий шлях, що включає сигнальний білок, відомий як інтерферон-регулюючий фактор номер 5 (IRF5), за допомогою якого грип може ініціювати бурю цитокінів.

В останньому дослідженні команда виявляє на молекулярному рівні, як шлях метаболізму глюкози, активований грипом, призводить до неконтрольованої імунної відповіді. Під час інфікування високий рівень цукру в крові сприяє глікозилюванню IRF5 під впливом ферменту N-ацетилглюкозаміну O-зв’язаної трансферази (OGT). Цей етап дозволяє здійснити ще одну хімічну модифікацію, яка називається убиквітинацією, яка призводить до запальної реакції цитокінів.

Дослідники заразили мишей грипом А, а потім дали їм глюкозамін, цукор, який ініціює цей шлях метаболізму глюкози. Це збільшило вироблення цитокінів. Однак у генетично модифікованих мишей делеція гена, що кодує OGT, пригнічувала перевиробництво цитокінів у відповідь на вплив глюкозаміну.

Нарешті, вчені проаналізували зразки крові, отримані у хворих на грип, а також у здорових людей в Ухані, Китай, у період з 2018 по 2019 рік. Дані показали, що концентрація глюкози була вищою у хворих і, крім того, корелювала з рівнем підвищеного рівня крові рівні сигнальних молекул імунної системи. Таким чином, цей результат, здається, підтверджує вплив метаболізму глюкози на грипозну інфекцію.

Висновок також свідчить про те, що інгібування цього шляху може допомогти запобігти цитокіновому шторму, який спостерігається при грипі та інших вірусних інфекціях. Однак цю стратегію слід робити обережно, щоб не погіршити здатність організму боротися з вірусом.

"Може представляти інтерес втручання в метаболізм глюкози за допомогою хімічних інгібіторів, щоб модулювати вироблення цитокінів", - говорить Менгджі Лу, професор Інституту вірусології Університетської лікарні Ессена в Німеччині та співавтор статті. «Однак необхідно підкреслити, що наші імунні клітини потребують енергії, що виробляється метаболізмом, для боротьби з вірусом. З цієї причини ми повинні розглянути можливість поєднання противірусних препаратів з інгібіторами метаболізму, які пригнічують вірус, зменшуючи надмірну реакцію імунної системи ».

Подібне перевиробництво цитокінів відбувається у COVID-19, говорить Лу. Але у нас немає спеціальних методів лікування ГРВІ-CoV-2, вірусу, що викликає захворювання, додає він, "тому втручання лише в енергетичний обмін може призвести до збою в роботі нашого імунного захисту і не забезпечити жодної користі".

Інші вчені високо оцінюють дослідження. "Ця стаття робить багато роботи, пропонуючи та підтверджуючи роль єдиного механізму в метаболічних змінах, що сприяють запальній реакції", - пояснює Томас. Попередня робота в цілому показала, як метаболізм глюкози бере участь у відповіді на грипозну інфекцію. Але він детально описує, що відбувається на молекулярному рівні і як гальмування цього процесу може запобігти неконтрольованому запаленню, підсумовує він.

Результати підтверджують те, що Хайтао Вень, нині доцент кафедри імунології в Університеті штату Огайо, та його співробітники виявили в 2018 році після вивчення того самого шляху обміну речовин, але при інфекції, спричиненій іншим вірусом РНК. Розслідування 2019 року також дійшло до подібних висновків. 3 роботи показують, що фермент OGT, який бере участь у цьому шляху, є важливим для ініціювання реакції господаря на стрес, спричинений вірусною інфекцією. "Відправною точкою цієї реакції є активація антипатогенної імунної відповіді для спроби боротьби з вірусом", - говорить Вен, який не брав участі в новій статті. "Однак, якщо запальну реакцію не зупинити, це може спричинити побічну шкоду".

Враховуючи роль глюкози в цьому шляху, чи може дієта людини впливати на реакцію організму на вірус? "Це дуже хороше питання", - каже Вень. "З урахуванням даних, які ми маємо, рано говорити, чи може спеціальний тип дієти допомогти у боротьбі з вірусною інфекцією". Хоча це правда, що люди з діабетом 2 типу є більш сприйнятливими до серйозних грипозних інфекцій, це не є наслідком високого рівня глюкози в крові. Справжня причина, пояснює коли, полягає в тому, що ці люди не можуть ефективно використовувати глюкозу - факт, який заважає їм ініціювати адекватну противірусну реакцію.

Зрештою, ми сподіваємось, що втручання в цей шлях метаболізму глюкози дозволить нам зупинити смертельні бурі цитокінів, які трапляються у важких випадках грипу або COVID-19. Однак команда Лу ще не проводила випробувань над людьми. "На даний момент ми не маємо даних, що демонструють вплив дії на енергетичний обмін у пацієнтів", - говорить він. "Поки що рано робити висновки щодо його потенційного використання в клінічній практиці".

Таня Люїс

Знайдіть тут весь науково-дослідний вміст щодо пандемії COVID-19. Ви також можете отримати доступ до статей, опублікованих Scientific American та іншими його міжнародними виданнями через ця павутина.