Вітамін D добре відомий своєю роллю у підтримці гомеостазу кальцію та фосфору, а також сприяє мінералізації кісток. Останні дані свідчать про те, що гіповітаміноз D пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку раку, аутоімунних захворювань, діабету та серцево-судинних захворювань, що вказує на важливість достатнього рівня вітаміну D. вітамін D також модулює репродуктивні процеси у жінок та чоловіків.
Безпліддя - це складний розлад із значними медичними, психосоціальними та економічними аспектами, який вражає приблизно 15% пар. Основною причиною жіночого безпліддя є синдром полікістозу яєчників (СПКЯ). Жінки, уражені СПКЯ, часто страждають від олігоовуляції або ановуляції, а також ожиріння та резистентності до інсуліну. Дослідження, проведені на основі популяції, виявили, що у 30% -40% безплідних пар основною причиною є чоловічий фактор. У цьому контексті слід зазначити, що загальна якість сперми у чоловіків знижується, що частково можна пояснити екологічними факторами. Насправді до 20% молодих чоловіків мають концентрацію сперми нижче рівня, рекомендованого Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ), а 40% - із спермою нижче рівня, який вважається оптимальним для фертильності. Крім того, багато несприятливих аспектів старіння чоловіків пояснюються зниженням рівня тестостерону, і деякі факти свідчать про зв'язок між андрогенами та метаболізмом вітаміну D.
Метаболізм вітаміну D
Вітамін D - це стероїдний гормон. Попередник вітаміну D, 7-дегідрохолестерин, є нормальним проміжним продуктом у холестериновому шляху і присутній у шкірі. Ультрафіолетове випромінювання типу B (UV-B) індукує перетворення 7-дегідрохолестерину в провітамін D 3, який спонтанно ізомеризується в холекальциферол (вітамін D 3). Вітамін D 3 виділяється в кровообіг і транспортується білком, що зв’язує вітамін D (VDBP).
Близько 80% -90% вітаміну D отримують у результаті виробництва сонячного світла в шкірі. Невелика кількість загального вітаміну D в організмі отримується з дієти та/або добавок. Це може відбуватися від рослин або грибів, що містять ергокальциферол (вітамін D 2), або від жирної риби або олії печінки тріски, що містять вітамін D 3 .
Вітамін D зі шкіри або раціону метаболізується в печінці ферментом 25-гідроксилазою (кодується CYP2R1) для утворення 25 (OH) D, який використовується для визначення рівня вітаміну D у пацієнта як достатнього для вітаміну D (25 (OH) D ≥ 30 нг/мл - це значення можна помножити на 2,496, щоб перевести нанограми на мілілітрів в наномолях на літр-), недостатньо вітаміну D (25 (OH) D = 20-29 нг/мл) або не вистачає вітаміну D (25 (OH) D 3 (1,25 (OH) 2> D 3) Фермент 1α-гідроксилаза також міститься в інших тканинах, що дозволяє локально перетворити 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2 D 3 .
Біологічна дія вітаміну D здійснюється через рецептор вітаміну D (VDR, кодований геном VDR), який розподіляється в різних тканинах, включаючи скелет і паращитовидну залозу, а також репродуктивні тканини. Вітамін D зв'язується з ядерним VDR, який потім гетеродимеризується з рецептором ретиноїдів X, а потім зв'язується з елементом, чутливим до вітаміну D, розташованим в промоторних областях генів-мішеней. VDR взаємодіє з іншими факторами транскрипції, такими як коактиваторні білки, та з інтеграторами транскрипції, такими як зв’язуючі кальцій білки. Цей геномний шлях, що призводить до змін у транскрипції генів, триває години або дні. Інший шлях - взаємодія з рецептором клітинної поверхні та другими месенджерами (молекулами, які трансдують позаклітинні сигнали нижче за течією клітини, щоб викликати фізіологічні зміни ефектора), що призводить до швидшої реакції, яка триває секунди-хвилини. Катаболізація 1,25 (OH) 2 D 3 і 25 (OH) D у біологічно неактивній кальцитроєвій кислоті каталізується 24-гідроксилазою.
Експресія гена VDR у репродуктивних тканинах
VDR розподіляється в різних тканинах, що свідчить про активну роль вітаміну D у цих тканинах. У жінок було показано, що РНК-передавач (мРНК) гена VDR Він виражається в яєчниках, змішаних клітинах яєчників та очищених культурах клітин гранульози, що вказує на роль у стероїдогенезі статевих гормонів. Подібним чином плацента людини експресує ген CYP27B1 (кодує 1α-гідроксилазу) і VDR. Крім того, VDR був виявлений в гіпофізі людини, а також в ендометрії людини. Вимірюючи рівні 1,25 (OH) 2 D 3 у надосадовій рідині клітин ендометрія, оброблених вітаміном D, показано, що ендометрій здатний до надниркового синтезу активної форми вітаміну D. форма гена 1α-гідроксилази експресувалася в стромальних клітинах ендометрію людини, незалежно від фази циклу, зі значним збільшенням децидуї (ендометрію) на ранніх термінах вагітності.
У статевих шляхах самців гризунів VDR був виявлений у гладких м’язах придатків яєчка, сперматогонії та клітин Сертолі, що вказує на роль вітаміну D у сперматогенезі та дозріванні сперми у щурів. Крім того, VDR виявляли в гомогенатах тканин яєчок людини, використовуючи титруваний вітамін D. Зовсім недавно VDR був виявлений в спермі людини, з місцями зв'язування в ядрі та середній частині. Ультраструктурна локалізація VDR в спермі людини показала, що VDR значною мірою знаходиться в ядрі. Нещодавно повідомлялося, що ферменти, що метаболізують VDR і вітамін D, одночасно експресуються в сперматидах, везикулах в голівці придатка яєчка та в залозистому епітелії хвоста придатка, насінної бульбашки та передміхурової залози.
Вплив вітаміну D на репродуктивні тканини
Вітамін D відіграє біологічно вірогідну роль у розмноженні жінки. У тканині яєчників людини 1,25 (OH) 2 D 3 стимулює вироблення прогестерону на 13%, вироблення естрадіолу на 9% та вироблення естрону на 21%. Подібним чином було показано в клітинній лінії хоріокарциноми, що активність і експресія ароматази Р450 (каталізуючи біосинтез естрогенів) стимулюються кальцитріолом і що атиповий елемент реакції на вітамін D знаходиться в промоторі CYP19 (CYP19A1), який кодує ароматазу P450. 1,25 (OH) 2 D 3 регулює експресію та секрецію хоріонічного гонадотропіну людини в синцитіотрофобластах людини та збільшує плацентарну продукцію статевих стероїдів. Попередні дослідження показали, що кальцитріол сприяє транспортуванню кальцію в плаценті, стимулює експресію лактогену в плаценті та регулює експресію гомеобокса A10 (HOXA10) в стромальних клітинах ендометрія людини. Вираз HOXA10 має важливе значення для розвитку матки та має важливе значення для розвитку ендометрію, забезпечуючи сприйнятливість матки до імплантату.
Конкретні механізми, за допомогою яких вітамін D впливає на розмноження чоловіків, залишаються незрозумілими. Нещодавно було показано, що лікування вітаміном D стимулює певні специфічні для яєчок гени у мишей, де 19 із 2483 специфічних генів для яєчок стимулювали за допомогою 1,24 (OH) 2 D 3 лікування. З цих генів регулятором клітинного гомеостазу холестерину є транспортер 1 АТФ-зв'язуючої касети (ABCA1) експресувався лише в клітинах Сертолі і міг впливати на фертильність чоловіків. Щури Abca1 Нокаути мають значно нижчий рівень внутрішньотестикулярного тестостерону, а також знижений вміст сперми в порівнянні з тваринами дикого типу. Відсутність Abca1 це призводить до виснаження ліпідів, включаючи холестерин ліпопротеїдів високої щільності (HDL-C) з клітин Лейдіга, а HDL-C є основним джерелом холестерину для стероїдогенних тканин. Таким чином, функція клітин Лейдіга частково порушується за відсутності Abca1, що призводить до меншого вироблення тестостерону та меншої генерації сперми у мишей Abca1 Нокаутував.
Крім того, повідомляється, що 1,25 (OH) 2 D 3 ініціює дії, ініційовані в плазматичній мембрані, модулюючи захоплення кальцію та змінюючи активність гамма-глутаміл-транспептидази (GGTP) у незрілих яєчках щурів. GGTP бере участь у синтезі специфічних білків, які, як відомо, секретуються клітинами Сертолі.
Встановлено, що тестостерон інгібує VDR в клітинах яєчок. У культивованих остеобластах людини андрогени збільшують 1α-гідроксилазу, ключовий фермент в метаболізмі вітаміну D, який перетворює 25 (OH) D в найбільш біологічно активну форму 1,25 (OH) 2 D 3 .
У щурів вітамін D виявив потужний стимулюючий ефект на накопичення амінокислот у яєчках 11-денних щурів, які можуть блокуватися циклогексимідом. Висновок авторів цього дослідження полягав у тому, що вітамін D відіграє важливу роль у яєчках через геномні ефекти, які можуть бути викликані протеїнкіназою А, а також швидкі відповіді із залученням каналів Ca 2+/K + в мембрані. Крім того, збільшення захоплення кальцію було продемонстровано в клітинах Sertoli TM4 (клітинна лінія, отримана з незрілих клітин Sertoli миші), завдяки активності ядерних рецепторів, опосередкованій через 1,25 (OH) 2 D 3, що вказує на те, що вітамін D впливає на роботу яєчок подвійні шляхи відповіді.
У дослідженні, яке досліджувало сперму людини на молекулярному рівні, 1,25 (OH) 2 D 3 впливав на витікання холестерину, фосфорилювання білків та збільшення виживання сперми. Таким чином, вітамін D може відігравати важливу роль у дозріванні екстратестикульної сперми, впливаючи на тренування та може модулювати виживання сперми. Зовсім недавно було показано, що 1,25 (OH) 2 D 3 через VDR підвищує внутрішньоклітинний рівень Ca 2+, рухливість та активність акрозину (сироваткової протеази), виявляючи вплив вітаміну D на придбання запліднювальної здатності в спермі людини. Крім того, 1,25 (OH) 2 D 3 знижує вміст тригліцеридів одночасно зі збільшенням активності ліпази через VDR. Автори припускають, що метаболізм ліпідів збільшується, щоб задовольнити потреби в енергії під час тренувального процесу, зменшуючи накопичення енергії та збільшуючи витрати енергії.
Вітамін D та фертильність у дослідженнях на тваринах
Щодо важливої ролі вітаміну D у метаболізмі кальцію, слід зазначити, що дослідження на тваринах встановили роль кальцію в активації та дозріванні яйцеклітин, що призводить до відновлення та прогресування фолікулярного розвитку. Результати дослідження у природніх умовах показав, що 1,25 (OH) 2 D 3 суттєво збільшує маткову масу та індукує децидуальну реакцію, вказуючи на фізіологічну роль у диференціюванні клітини ендометрію на децидуальні клітини, що є вирішальною стадією в процесі імплантації бластоцисти (також відомої як бластоциста ). Однак дуже високі дози 1,25 (OH) 2 D 3 призводять до зменшення жовтого тіла, меншої кількості прогестерону та порушень естрального циклу у щурів. У діабетичних щурів обробка 1,25 (OH) 2 D 3 захисно впливає на пошкодження, спричинені аллоксаном (протипухлинним засобом) у репродуктивній системі, збільшуючи рівень тестостерону та 17β-естрадіолу, захищаючи таким чином від стресу окислювально, клітинні токсичність та підтримка кількості та рухливості сперми.
Тварини з дефіцитом вітаміну D
Показано, що дефіцит вітаміну D знижує репродуктивний успіх і фертильність у самок щурів. Зокрема, самки щурів, які харчуються дієтою з дефіцитом вітаміну D, здатні розмножуватися, але загальна фертильність знижується, включаючи ймовірність просочення (запліднення), а також підвищений ризик ускладнень вагітності. Це не виправляється нормалізацією гіпокальціємії у щурів з дефіцитом вітаміну D, але вимагає введення 1,25 (OH) 2 D 3 .
У самців щурів з дефіцитом вітаміну D було показано, що, хоча вони здатні до розмноження, тварини мають зниження на 45% успішних схрещувань, а також нижчий коефіцієнт фертильності, який знижується на 73% порівняно з контролем . Насінники щурів з дефіцитом вітаміну D демонструють неповний сперматогенез та дегенеративні зміни. Доведено, що лише заміщення кальцію у виснажених вітаміном D тварин є достатнім для відновлення фертильності у самців щурів.
Тварини вибили в Vdr та 1α-гідроксилаза
Розвиток тварин Vdr і вибита 1α-гідроксилаза значною мірою сприяла сучасному розумінню вітаміну D та його ролі у репродуктивній функції. Щодо стероїдогенезу статевих гормонів у мишей Vdr вибита, активність ароматази в яєчнику, яєчку та придатку яєчка становить відповідно 24%, 58% та 35% від дикого типу, а експресія гена ароматази також знижується. Крім того, підвищений рівень лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) свідчить про гіпергонадотропний гіпогонадизм. Добавки естрадіолу нормалізують гістологічні відхилення у чоловічих та жіночих статевих залозах, тоді як добавки кальцію збільшують активність ароматази та частково коригують гіпогонадизм. Цікаво, що добавки естрогену збільшують матку матки у самок мишей. Vdr вибито, що вказує на те, що вітамін D відіграє важливу роль у виробленні естрогену в яєчниках.
У самців тварин-мишей-мутантів Vdr нуль демонструє значну недостатність статевих залоз, зниження кількості та рухливості сперми та гістологічні відхилення яєчка. Цікаво, що репродуктивні органи нульових мишей-мутантів 1α-гідроксилази здаються загалом нормальними.
Конкретні дані про вітамін D та фертильність у людей, а також інформація про добавки будуть представлені у другій частині цього документа.