Вивчення наслідків лікування метформіном разом із рекомендаціями щодо здорового способу життя на індекс маси тіла, чутливість до інсуліну, запальні біомаркери та серцево-судинний ризик у дітей із ожирінням відповідно до статусу пубертату

  • Автори:Марія Белен Пастор Віллаескуса
  • Директори дисертацій:Консепсьон М. Агілера (реж. Тес.), Анхель Гіл Ернандес (код. Тес.)
  • Читання: В Університеті Гранади (Іспанія) у 2017 році
  • Ідіома: Іспанська
  • Кваліфікаційний суд дисертації:Альберто Варгас (голова), М. Долорес Меса Гарсія (секрет), Йоганн Деммельмайр (речник), Мерседес Гіл Кампос (речник), Луїс А. Морено Аснар (речник)
  • Предмети:
    • Медичні науки
      • Клінічні науки
        • Педіатрія
      • Харчові науки
  • Посилання
    • Дисертація у відкритому доступі в: DIGIBUG
  • Резюме
    • Іспанська

      Вступ Надмірна вага та ожиріння серед дітей є однією з найскладніших проблем зі здоров'ям (Центри контролю та профілактики захворювань (CDC) 2011). Ожиріння відіграє важливу патофізіологічну роль у розвитку інсулінорезистентності, дисліпідемії та гіпертонії, що призводить до розвитку діабету 2 типу (T2D) та ризику ранніх серцево-судинних захворювань (ССЗ) (Freedman et al. 1999; Weiss et al. 2004). Кілька досліджень підтвердили, що інтенсивне втручання у спосіб життя у молодих пацієнтів може збільшити втрату ваги та чутливість до інсуліну та зменшити ризик розвитку T2D (Diabetes Prevention Program Research Group et al. 2002). Однак втручання на основі способу життя як єдиної стратегії не завжди ефективно (Kelly et al. 2016). Крім того, було докладено зусиль для визначення ефективних та безпечних препаратів для боротьби з ожирінням у дітей.

      вивчення

      Метформін - це пероральний антигіперглікемічний препарат, схвалений FDA для лікування T2D у дорослих та дітей віком від 10 років і вважається засобом першої лінії для цього захворювання Європейським агентством з лікарських засобів (EMEA). Значна втрата ваги, спричинена метформіном, була продемонстрована у дорослих пацієнтів із надмірною вагою/ожирінням, із Т2Д та без неї (Golay 2008), а також зменшенням серцево-судинного профілю ризику (De Jager et al. 2005; Ersoy et al.

      2008), а також у запальних біомаркерах (De Jager et al. 2005, Škrha et al. 2007, Stocker et al. 2007, Ersoy et al. 2008, Alvim de Lima et al. 2009, Chakraborty et al. 2012, Esteghamati et al. . 2012, Kelly et al. 2012).

      Однак наукових доказів про вплив метформіну на дитяче ожиріння небагато. МакДонах та ін. (2014) розглянули літературу про дітей із ожирінням, використовуючи систематичний огляд та мета-аналіз (McDonagh et al. 2014). Автори дійшли висновку, що максимальне зниження ІМТ за допомогою метформіну порівняно з ефектами, що проявляються при одноразових втручаннях у спосіб життя, спостерігається в дослідженнях, які тривають від 6 до 12 місяців. Крім того, метформін покращує ліпідний профіль у підлітків із ожирінням (Kay et al. 2001; Atabek & Pirgon 2008; Clarson et al. 2009). Однак мало відомо про вплив метформіну на ускладнення, пов’язані з ожирінням, такі як серцево-судинний ризик та стан запалення.

      Сім досліджень оцінювали вплив метформіну (1000-2000 мг/добу протягом 3-6 місяців) на ці ускладнення у дітей із ожирінням та/або підлітків (Burgert et al. 2008; Clarson et al. 2009; Yanovski et al. 2011; Evia-Viscarra et al. 2012; Gómez-Díaz et al. 2012; Mauras et al. 2012; Kendall et al. 2013), отримавши деякі перспективні результати. Однак рандомізовані клінічні випробування (РКИ), що вивчали ці ефекти, не показали однорідного розподілу відповідно до статусу пубертату. Статеве дозрівання - це фізіологічний фактор з потенційним впливом у дитячому віці. Насправді, нещодавній огляд підкреслює корисність розшарування рандомізації за стадією Таннера та статтю, щоб уникнути великих дисбалансів між групами через лінійну швидкість росту та інші фактори, пов'язані з дозріванням пубертату, які можуть вплинути на зміни ІМТ (Kelly et al.

      Тому було розроблено РКД, щоб визначити, чи матиме метформін вплив на зниження z-показника ІМТ та покращення біомаркерів серцево-судинного ризику та запалення у дітей із ожирінням, оцінюючи, чи може цей ефект відрізнятися залежно від статусу пубертату та статі.

      Дизайн дослідження Дослідження є багатоцентровим дослідженням, розшарованим за статтю та статевим дозріванням (40 хлопців до пубертату, 40 дівчат до пубертату, 40 хлопців пубертату та 40 дівчат пубертату). Статус статевого дозрівання визначали згідно з критеріями Таннера (Tanner & Whitehouse 1976). Це рандомізоване, подвійне сліпе та контрольоване плацебо дослідження проводилось однорідно в чотирьох іспанських лікарнях. Пацієнтам було призначено отримувати метформін або плацебо протягом шести місяців. Деталі протоколу судового розгляду та Комітетів з питань етики були раніше опубліковані у випробуваннях (Pastor-Villaescusa et al. 2016) (No.EudraCT: 2010-023061-21). Для підготовки звіту про проект дослідження та його результати були розглянуті стандарти CONSORT (Консолідовані стандарти випробувань звітності).

      Методологія та пацієнти Учасниками були 160 пацієнтів, яких направили з відділення дитячої ендокринології відповідних госпітальних центрів (Pastor-Villaescusa et al. 2016). Критеріями включення для участі в РКД був ІМТ вище 95-го процентилю з урахуванням статі та віку та віку від 7 до 14 років. Дані були зібрані під час педіатричних консультацій дієтологами. Дані та зразки були закодовані відповідно до кожного центру, а згодом централізовані в Інституті харчування та харчових технологій "Хосе Матей" (INYTA) у Гранаді, Іспанія.

      Учасники були розподілені до групи метформіну або плацебо відповідно до програми випадкового призначення, розробленої Аптечною службою Університетської лікарні Вірген-де-лас-Ньевес у Гранаді, з програмним забезпеченням MAS 100 версії 2.1 (Glaxo-Welcome, Мадрид, Іспанія). Консорціум з підтримки мережі біомедичних досліджень (CAIBER). У кожному центрі до кожної групи було віднесено 50% дітей. Весь дослідницький персонал був засліплений як для призначення лікування під час дослідження, так і для аналізу зразків. Пацієнтам було наказано поступово збільшувати дозу, приймаючи по 50 мг двічі на день протягом десяти днів, після чого по 500 мг двічі на день до кінця втручання. Обидва способи лікування застосовували під час їжі. Учасники відвідали первинний візит, а потім два додаткові контрольні візити з інтервалом у два місяці, які включали оцінку артеріального тиску та фізичний огляд. Для оцінки безпеки та переносимості введення метформіну основними критеріями оцінки були відсутність побічних ефектів, як детально викладено у роботі Pastor-Villaescusa та співавт. (2016).

      Антропометрія, артеріальний тиск та сироваткові концентрації глюкози, інсуліну, печінкових ферментів та ліпідів вимірювали, як повідомлялося раніше (Pastor-Villaescusa et al. 2016).

      Також були розраховані кількісний індекс контролю чутливості до інсуліну (QUICKI) та гомеостатична модель для оцінки резистентності до інсуліну (HOMA-IR). Ожиріння визначали відповідно до ІМТ (кг/м2), використовуючи точки граничного віку та статі, запропоновані Cole et al.

      (2000) (ІМТ> 95-й процентиль).

      Дієтологи центрів проводили опитування щодо частоти споживання їжі (FFQ) та опитування фізичної активності серед усіх учасників на початку та в кінці випробування, як перевірені, так і стандартизовані (Pastor-Villaescusa et al., 2016). На початку кожного окремого заняття всі учасники отримували стандартизовані поради щодо здорового способу життя. Дані, зібрані в опитувальниках способу життя, оцінювались відповідно до індексу здорового харчування та способу життя (індекс HLD), описаного Manios et al. (2015), щоб отримати оцінку якості життєвих звичок.

      Різні адипокіни плазми, маркери запалення та серцево-судинний ризик [адипонектин, лептин, резистин, фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α), моноцитарний хемоаттрактантний білок-1 (MCP-1), інтерлейкін (IL) -8, інтерферон-γ ( IFN-γ), мієлопероксидази (MPO), загального інгібітора активатора плазміногену-1 (tPAI-1), розчинної молекули міжклітинної адгезії 1 (sICAM-1), розчинної молекули адгезії судин 1 (sVCAM-1) та фактора росту судинного ендотелію (VEGF )], аналізували у двох примірниках із використанням технології X-Map (Luminex Corporation®, Остін, Техас, США) та людських моноклональних антитіл (Milliplex Map Kit, Millipore, Billerica®, MA, USES).

      Окислений у плазмі ЛПНЩ (Ox-LDL) визначали в двох примірниках за допомогою імуноферментного аналізу (ELISA) (Cayman®, Ann Arbor, MI, USA) із використанням зчитувача мікропланшетів BioTeK synergy HT.

      На основі концентрацій адипонектину та лептину було розраховано співвідношення адипонектину та лептину (ALR).

      Загальна модель лінійних повторних вимірювань (GLM-RM) (95% довірчий інтервал (ДІ)) була використана для визначення змін результатів від вихідного рівня до шести місяців залежно від лікування окремими групами статевого дозрівання (допубертатного та передпубертатного періоду) та статі ( хлопчики та дівчатка). Крім того, статевий статус статевого пубертату (за даними аналітичної групи), центр, прихильність до лікування, а також час х лікування та час х лікування х статеве дозрівання були включені як фіксовані фактори. Змінні, які потрібно було скорегувати на базовий час, оцінювали за допомогою аналізу коваріації (ANCOVA). Для перевірки надійності результатів щодо впливу на показник BMI z згідно з лікуванням була розроблена модель логістичної регресії, що повідомляє про коефіцієнт шансів (OR) із 95% ДІ. Взаємозв'язок мг метформіну/кг маси тіла із z-показником ІМТ визначали за допомогою кореляції Пірсона.

      Результати Найрелевантніші результати дослідження зведені нижче. На відміну від плацебо, лікування метформіном знижувало показник ІМТ z (Р = 0,035) у групі перед пубертатом. З іншого боку, на основі бінарного логістичного регресійного аналізу ми виявили, що z-оцінка ІМТ була незалежно пов'язана з лікуванням метформіном (АБО: 0,18, 95% ДІ: 0,050-0,636, Р = 0,008). Отже, підтверджується, що шестимісячне втручання з метформіном призвело до зменшення z-показника ІМТ у групі перед пубертатом.

      Лікування метформіном суттєво збільшило QUICKI у дітей до пубертатного періоду порівняно з плацебо (Р = 0,013). Однак не було доказів значущих відмінностей між лікуваннями за іншими маркерами чутливості до інсуліну через шість місяців у будь-якій групі пубертатного періоду. Ліпідний профіль не показав суттєвих різних змін після втручання між метформіном та плацебо.

      Після втручання група перед пубертатом демонструвала зниження концентрації IFN-γ та tPAI-1 у пацієнтів, які приймали метформін, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (P = 0,019, P = 0,037, відповідно). Концентрації лептину та адипонектину не змінювались при лікуванні метформіном порівняно з плацебо з часом у будь-якій з груп пубертатного періоду. Однак рівень ALR був збільшений у дітей до пубертатного періоду після лікування метформіном порівняно з плацебо (Р = 0,013). Діти статевого дозрівання не виявили ніяких змін в кінці судового розгляду.

      Що стосується статі, то у хлопців після лікування метформіном підвищувався рівень ALR на відміну від плацебо (P = 0,036), однак у дівчат лише спостерігалася тенденція у цьому співвідношенні (P = 0,081). Для решти виміряних параметрів жодної гендерної групи диференціальних ефектів не спостерігалось.

      Загалом метформін переносився добре. Жодному з випробовуваних не довелося припинити втручання через серйозні побічні явища. Жодного випадку лактатного ацидозу не зафіксовано у жодного учасника. Хороша прихильність до лікування спостерігалася у більшості учасників (89 ± 1%).

      Що стосується доз, всі суб’єкти отримували 1 г/день ліків, незалежно від ваги. Розглядаючи різні ефекти метформіну залежно від статусу статевого дозрівання, ми вважаємо за доцільне розрахувати дози на масу тіла для кожного пацієнта. Так, діти до пубертатного віку приймали 19,6 ± 0,74 мг метформіну/кг маси тіла порівняно з 13,4 ± 0,38 мг/кг, які приймали діти пубертатного віку (P English

      Вступ Надмірна вага та ожиріння у дітей є однією з найскладніших проблем зі здоров’ям (Центри контролю та профілактики захворювань (CDC) 2011). Ожиріння відіграє важливу патофізіологічну роль у розвитку інсулінорезистентності, дисліпідемії та гіпертонії, що призводить до діабету 2 типу (T2D) та ризику ранніх серцево-судинних захворювань (CVD) (Freedman et al. 1999; Weiss et al. 2004). Для педіатричних пацієнтів кілька досліджень підтвердили, що інтенсивне втручання у спосіб життя може збільшити втрату ваги та чутливість до інсуліну та зменшити ризик розвитку T2D (Diabetes Prevention Program Research Group et al. 2002). Тим не менше, втручання у спосіб життя з однією стратегією не завжди є ефективним (Kelly et al. 2016). Крім того, було докладено зусиль для визначення ефективних та безпечних препаратів для лікування дитячого ожиріння.

      Метформін - це пероральний антигіперглікемічний засіб, схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами (FDA) для лікування T2D у дорослих та дітей віком> 10 років і вважається засобом першої лінії при T2D Європейським агентством з лікарських засобів (EMEA). Значна втрата ваги, індукована метформіном, була продемонстрована у дорослих пацієнтів із надмірною вагою/ожирінням з/без T2D (Golay 2008), а також зменшення профілю серцево-судинних ризиків (De Jager et al. 2005; Škrha et al. 2007; Ersoy et al. 2008; Kelly et al. 2012), а також при запальних біомаркерах (De Jager et al. 2005; Škrha et al. 2007; Stocker et al. 2007; Ersoy et al. 2008; Alvim de Lima et al. 2009; Chakraborty et al. . 2011; Esteghamati et al. 2012; Kelly et al. 2012).

      Тим не менше, доказів щодо впливу метформіну на дитяче ожиріння недостатньо. МакДонах та ін. (McDonagh et al. 2014) вивчали літературу у дітей із ожирінням шляхом систематичного огляду та мета-аналізу. Автори дійшли висновку, що максимальне зниження індексу маси тіла (ІМТ) за рахунок метформіну порівняно з наслідками лише втручань у спосіб життя в дослідженнях становило 6-12 місяців. Крім того, метформін покращує ліпідний профіль у підлітків із ожирінням (Kay et al.

      2001; Atabek & Pirgon 2008; Кларсон та співавт. 2009). Однак мало відомо про вплив метформіну на ускладнення, пов’язані з ожирінням, такі як серцево-судинний ризик та запалення. Сім досліджень оцінювали вплив метформіну (1000-2000 мг/добу протягом 3-6 місяців) на такі стани, пов'язані з ожирінням у дітей із ожирінням та/або підлітків (Burgert et al. 2008; Clarson et al. 2009; Yanovski et al. 2011; Evia-Viscarra et al. 2012; Gómez-Díaz et al. 2012; Mauras et al. 2012; Kendall et al. 2013), отримавши деякі перспективні результати. Однак рандомізовані клінічні випробування (РКИ) на цю тему не показали однорідного розподілу за стадією пубертату. Статеве дозрівання може впливати на вплив метформіну в дитячому віці. Власне, нещодавній огляд підкреслює корисність розшарування рандомізації за стадією Таннера та статтю, щоб уникнути великих дисбалансів між групами в лінійній швидкості росту та інших факторів, пов’язаних із дозріванням пубертату, що може вплинути на зміни ІМТ (Kelly et al. 2016).

      Таким чином, ми розробили RCT, щоб визначити, чи вплине метформін на зниження z-показника ІМТ та покращення серцевих та судинних біомаркерів ризику у дітей, що страждають ожирінням, та для оцінки того, чи відрізняється цей ефект залежно від стадії пубертату та статі.

      Дизайн дослідження Метою дослідження було лікування багатоцентрових досліджень, стратифікованих за статтю та статевим дозріванням (40 дівчат до пубертату, 40 хлопців до пубертату, 40 дівчат пубертату та 40 хлопців пубертату). Стадію пубертату визначали за критеріями Таннера (Tanner & Whitehouse 1976). Це рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було однорідно проведено в чотирьох іспанських лікарнях, як описано раніше (Pastor-Villaescusa et al. 2016). Дітям було випадковим чином призначено отримувати метформін або плацебо протягом шести місяців. Деталі протоколу судового розгляду та Комітетів з питань етики були раніше опубліковані у випробуваннях (Pastor-Villaescusa et al. 2016) (NºEudraCT: 2010-023061-21). Заява CONSORT (Консолідовані стандарти випробувань звітності) була розглянута у звіті про дизайн дослідження та результати, а також у абстрактній та блок-схемі.

      Методологія та учасники Досліджувані обстежували 160 пацієнтів, направлених з відділення дитячої ендокринології відповідних дослідницьких центрів (Pastor-Villaescusa et al., 2016). Критеріями включення для участі в РКД був ІМТ вище 95-го процентилю з урахуванням віку та статі та віку 7–14 років. Дані були зібрані в дитячих амбулаторіях дієтологами. Дані та зразки були кодифіковані відповідно до кожного центру, а згодом централізовані в Інституті харчування та харчових технологій «Хосе Матей» (INYTA) у Гранаді, Іспанія. Учасники були призначені метформіном або плацебо згідно з графіком рандомізації, розробленим Аптечною службою Університетської лікарні Вірген-де-лас-Ньевес у Гранаді, з програмним забезпеченням MAS 100 версії 2.1 (Glaxo-Welcome, Мадрид, Іспанія) Консорціумом підтримки Мережа біомедичних досліджень (CAIBER). У кожному центрі до кожної групи було віднесено 50% дітей. Весь дослідницький персонал був засліплений як розподілом лікування під час дослідження, так і аналізом даних. Пацієнтам було наказано поступово збільшувати дозування, приймаючи по 50 мг двічі на день протягом десяти днів, після чого по 500 мг двічі на день до кінця втручання.

      Обидва способи лікування застосовували під час їжі. Учасники відвідали початковий випробувальний базовий візит, а потім два додаткові контрольні візити з інтервалом у 2 місяці, які включали оцінку артеріального тиску та фізичний огляд. Для оцінки безпеки та переносимості введення метформіну основними критеріями оцінки були відсутність побічних ефектів, як повідомлялося раніше (Pastor-Villaescusa et al. 2016).

      Висновок Початок ожиріння у дітей може початися дуже рано в житті. Цей факт, безумовно, має важливе значення для розвитку ССЗ у дітей та молоді, що страждають ожирінням. Залишається необхідність у вдосконаленні фармакологічних стратегій зменшення серцево-судинного ризику у цієї популяції. У цьому РКД у дітей до пубертатного періоду спостерігався знижений z-показник ІМТ та покращення інших параметрів, пов’язаних з ожирінням, після лікування метформіном протягом шести місяців, але діти пубертатного періоду.