азолових

Лікарські взаємодії азолових протигрибкових препаратів - випадок із практики

В даний час пацієнт (63 роки) з фібриляцією передсердь та діабетом приймає: варфарин (1 х 5 мг), гліклазид (1 х 120 мг), метформін (1 х 1000 мг). Через повторні інфекції шкіри та слизових оболонок пацієнт був направлений на обстеження шкіри. На підставі проведених обстежень дерматолог розглядає показання до системних азолових протигрибкових препаратів (ітраконазол 1 х 200 мг).

Які загальні принципи фармакотерапії азоловими протигрибковими засобами?

Який ризик лікарських взаємодій азолових протигрибкових препаратів із застосовуваними в даний час препаратами?

Азолові протигрибкові засоби інгібують кінцеву стадію синтезу ергостеролу, який є важливим компонентом грибкової плазмалеми. Зокрема, перешкоджає перетворенню ланостеролу в ергостерин за допомогою 14-α-деметилази. Функція цього ферменту залежить від гемового заліза грибів цитохрому Р-450. Виснаження ергостеролу та накопичення аберрантних ліпідів у мембрані спричиняють порушення нормальної проникності та плинності клітинної мембрани. Це призводить до її нестабільності та подальшої загибелі клітин. Азолові протигрибкові засоби мають фунгістатичну дію, в деяких випадках навіть фунгіцидну дію. Іншим механізмом дії триазольних протигрибкових препаратів є профілактика конідій, тобто утворення нестатевих спор, що використовуються для розмноження аспергіл. Цей механізм виявляється значущим переважно для вориконазолу, менше для нових препаратів позаконазолу та равуконазолу та найменше для ітраконазолу.

Кетоконазол був першим пероральним протигрибковим препаратом широкого спектру дії на ринку з другої половини 1970-х років. Через ризик лікарських взаємодій та побічних ефектів сьогодні його застосування обмежується місцевим лікуванням переважно гострих форм шкірних та слизових інфекцій, спричинених дерматофітами, пітритом та сприйнятливими видами кандидозу. Якщо потрібне системне введення, показані препарати триазолу - ітраконазол, флуконазол, тобто. більш безпечні та ефективні протигрибкові засоби.

Через неспецифічне зв’язування з цитохромною грибковою деметилазною системою її тривале введення пов’язане з більш високим ризиком розвитку побічних ефектів - частота ідіопатичного гепатиту описується у співвідношенні 1: 15 000 до 1: 1000 пролікованих. У деяких пацієнтів не було явних факторів ризику захворювання печінки. Повідомлялося про випадки захворювання протягом першого місяця лікування, але деякі траплялись і протягом першого тижня. Тому слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів, які отримують лікування кетоконазолом. Пацієнтам слід доручити негайно повідомляти свого лікаря про симптоми, що свідчать про гепатит, такі як анорексія, нудота, блювота, втома, жовтяниця, біль у животі або темна сеча. У цих пацієнтів лікування слід негайно припинити та провести тести функції печінки. Перед початком лікування рекомендується контролювати функцію печінки, щоб виключити гострі або хронічні захворювання печінки. Під час лікування регулярно контролюють показники печінки. У пацієнтів з підвищеними ферментами печінки або тих, хто мав токсичну дію на печінку після прийому інших препаратів, лікування не слід починати, якщо очікувана користь не перевищує ризик пошкодження печінки. У таких випадках важливим є моніторинг ферментів печінки.

Ітраконазол є аналогом триазолу кетоконазолу. Його великою перевагою перед кетоконазолом є відсутність інгібування стероїдогенезу. Проблема полягає у дуже високому потенціалі взаємодії. Він випускається у формі капсул. Це дуже ліпофільна молекула, яка повинна бути солюбілізована у рідкі лікарські форми циклопропіл-β-циклодекстрином (підозрюваний, але не підтверджений канцероген). Солюбілізація принципово змінює біодоступність пероральних форм: абсорбція ітраконазолу з перорального розчину вища і регулярніша, ніж із капсул. Солюбілізація також впливає на взаємодію з їжею (капсули, які слід приймати після їжі) та побічні ефекти (капсули - можливий запор, розчин для діареї). Ітраконазол вважається протигрибковим засобом вибору при лікуванні гістоплазмозу та бластомікозу.

Вориконазол був першим протигрибковим препаратом триазолу. Він практично не впливає на аспергіли, його показанням є використання при чутливих штамах кандидозу. Його великою перевагою є найменший потенціал взаємодії з усіх азолів. Його властивості визначають його як придатний препарат для профілактики грибкових захворювань важкохворих пацієнтів. Основними побічними ефектами при тривалому застосуванні є гепатопатія та алергічні реакції.

Вориконазол був першим (і поки єдиним) препаратом після запуску за майже п’ятдесят років, який показав кращий ефект при лікуванні інвазивного аспергільозу, ніж амфотерицин. Ще однією перевагою є ефективність щодо стійких до флуконазолу штамів-кандидатів. Він доступний як у формі перорального, так і у вигляді інфузій, має майже повну (96%) біодоступність після перорального введення. подання. Препарат для інфузій розчиняється сульфобутиловим ефіром-β-циклодекстрином, який може накопичуватися при порушенні функції нирок (тому цим пацієнтам вводять лише пероральні форми). Всмоктування вориконазолу зменшується завдяки дієті з високим вмістом жиру.

Позаконазол в даний час доступний лише у вигляді пероральної суспензії. Поглинання його збільшується за рахунок їжі. Якщо немає можливості приймати класичну дієту, рекомендується приймати потягуючи продукти разом. Приймається 4 рази на день по 200 мг, дозу можна змінювати до 400 мг двічі на день під час лікування. Він має найкращий ефект у межах азольної групи на зигоміцети, найкращу ефективність серед усіх протигрибкових засобів при мукормікозі. Він також призначений для профілактики кандидозу у пацієнтів з гематологічними злоякісними захворюваннями, пов’язаними з ризиком нейтропенії, та для лікування інвазивного аспергільозу у дорослих пацієнтів, стійких до амфотерицину або ітраконазолу відповідно. при непереносимості цих препаратів, але в цьому випадку він все ще залишається в тіні вориконазолу.

Взаємодія з наркотиками

Азольні протигрибкові засоби викликають взаємодії особливо на фармакокінетичному рівні шляхом пригнічення біотрансформації інших препаратів. Потенціал взаємодії азольних протигрибкових засобів випливає з їх здатності інгібувати ізоферменти цитохрому Р-450, зокрема інгібують ізофермент CYP3A4. Інгібування ферментів уповільнює метаболізм і, як наслідок, призводить до збільшення плазмової концентрації іншого препарату, який вводять одночасно, який біотрансформується відповідним ізоферментом. Одночасно зростає ризик проявів дозозалежних побічних реакцій взаємодіючих препаратів. Клінічне значення інгібування ферментів полягає у відносно швидкому початку дії порівняно з ферментативною індукцією, ефект якої стає очевидним лише через кілька днів після початку індукційного введення препарату.

Кетоконазол, ітраконазол та вориконазол інгібують ізофермент CYP3A4, який бере участь у метаболізмі понад 30% ліків. Флуконазол та вориконазол також інгібують ізоферменти CYP2C9 та CYP2C19. Кетоконазол та ітраконазол є ліпофільними речовинами. На їх всмоктування впливає рН шлункового соку. Препарати, що підвищують рН (Н2-блокатори, інгібітори протонної помпи, антациди), зменшують всмоктування цих препаратів. Кетоконазол пригнічує CYP3A4 до доз, що перевищують 800 мг/добу. У терапевтичних дозах він інгібує CYP2C9, який бере участь у метаболізмі варфарину, фенітоїну.

З іншого боку, індуктори ферментів, такі як рифампіцин, карбамазепін, барбітурати, прискорюють біотрансформацію азольних протигрибкових препаратів, і рівень їх плазми може падати нижче ефективної концентрації.

Позаконазол метаболізується через уридиндифосфат (UDP шляхом глюкуронізації (ферменти фази 2)). У пробірці він є субстратом для витоку Р-глікопротеїну (P-gp). Посаконазол є інгібітором CYP 3A4. Позаконазол гальмує тільки CYP 3A4, і, отже, можна очікувати більш вузький спектр лікарських взаємодій із позаконазолом. Одночасне застосування позаконазолу з субстратами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрації субстратів CYP3A4 у плазмі, що може призвести до збільшення частоти побічних реакцій. Отже, слід контролювати рівні субстратів CYP 3A4 у плазмі та, за необхідності, коригувати дозу позаконазолу.

Інгібітори (верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин та інші), індуктори (рифампіцин, рифабутин, деякі протиепілептичні засоби та інші) або індуктори шляхів елімінації позаконазолу збільшувати або зменшувати одночасне введення концентрацій позаконазолу в плазмі.

Терапевтичний контроль рівня наркотиків (TDM) корисний для оптимізації лікування та запобігання передозуванню або передозуванню. TDM корисний пацієнтам, яким одночасно призначають азольні протигрибкові препарати, які, як відомо, вступають у клінічно важливі взаємодії з азолами. TDM найчастіше призначається для ітраконазолу, вориконазолу, іноді для позаконазолу. Найкраще прогнозується фармакокінетика флуконазолу, який має найменшу мінливу та внутрішньо-індивідуальну мінливість. Тому TDM флуконазолу не має великого значення.

Використовуйте протигрибкові засоби триазолу у клінічній практиці це пов’язано із значною міндивидуальною мінливістю рівнів плазмових препаратів, що вводяться одночасно, та широким спектром лікарських взаємодій порівняно з амфотерицином В та ехінокандінами. Всі протигрибкові засоби триазолу мають значну інгібуючу дію на окремі ізоферменти цитохрому Р-450. Ці взаємодії призводять до помітного підвищення рівня деяких статинів (наприклад, симвастатину) у плазмі крові, імунодепресантів, антагоністів кальцію та алкалоїдів вінки при одночасному застосуванні з азольними протигрибковими засобами. При застосуванні окремих азольних протигрибкових препаратів у клінічній практиці слід враховувати підвищений ризик лікарських взаємодій, варіабельність фармакокінетики окремих азольних протигрибкових препаратів, зміни абсорбції та фармакогенетичні порушення у пацієнтів.

Для повноти лікарськими засобами, застосування яких у поєднанні з азолами вимагає корекції дози, TDM або протипоказані, можуть бути: імунодепресанти (циклоспорин, такролімус, метилпреднізолон), варфарин, дигоксин, фенітоїн, дигідропіридини, пероральні антидіабетики, статини (симвастатин та ВІЛ-протеаза). інгібітори (ритонавір, індинавір, саквінавір), бензодіазепіни (триазолам, мідазолам), алкалоїди вінки.

Висновок

Азолові протигрибкові засоби, такі як інгібітори цитохрому Р-450, перешкоджають метаболізму багатьох препаратів. Це дозозалежні взаємодії, деякі дуже важкі з можливістю закінчення зі смертельним наслідком. З азольних протигрибкових препаратів кетоконазол має найбільший потенціал інгібувати ізофермент CYP3A4. Це призвело до зменшення його системного адміністрування.

Список літератури

Депонт Ф. та співавт. Взаємодія препаратів із системними протигрибковими засобами в клінічній практиці. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, 2007, 1227 - 1233.

Губінс П.О., Амсден Дж. Лікарська взаємодія протигрибкових засобів та наслідки для догляду за пацієнтами. Експерт Opin Pharmacother, 6, 2005, 2231 - 2243.

Розсіяний H. Системні протигрибкові засоби. Хутір Клін Фармаколь, 22, 2008, 40 - 44.