статті

Поширеність алергії на арахіс серед дітей у західних країнах подвоїлася за останні 10 років, досягнувши показників від 1,4 до 3%; алергія на арахіс стає очевидною в Африці та Азії. Ця алергія є основною причиною анафілаксії та смерті через харчову алергію та накладає значні психосоціальні та економічні навантаження на пацієнтів та їхні сім'ї.
Алергія на арахіс розвивається на початку життя і рідко переростає з віком. Рекомендації клінічної практики Великобританії та США 2000 р. Рекомендували виключити алергенні продукти з раціону немовлят з високим ризиком алергії та з раціону їх матерів під час вагітності та годування груддю. Однак дослідження, в яких харчові алергени були виведені з раціону, постійно не показували, що виведення з раціону запобігає розвитку харчової алергії, опосередкованої IgE. У 2008 році рекомендації щодо уникнення алергенів були скасовані. Дискусія про те, чи є ранній вплив чи уникання найкращою стратегією запобігання харчовій алергії, залишається відкритою.

Кілька років тому автори виявили, що ризик розвитку алергії на арахіс був у 10 разів вищим серед єврейських дітей у Сполученому Королівстві, а також ізраїльських дітей подібного походження. Це спостереження корелювало з вражаючою різницею в часі введення арахісу в раціон у цих країнах: немовлята у Сполученому Королівстві зазвичай не вживають страви на основі арахісу в перший рік життя, тоді як в Ізраїлі продукти на основі арахісу зазвичай вводяться в раціон, коли дітям приблизно 7 місяців, і їх середнє щомісячне споживання арахісового білка становить 7,1 г. Ця знахідка призвела до гіпотези, згідно з якою раннє введення арахісу в раціон може забезпечити захист від розвитку алергії на арахіс.

Оральна толерантність - це ще не повністю зрозуміле імунологічне явище. У дослідженнях на тваринах відсутність специфічної імунної відповіді була досягнута шляхом перорального прийому антигенів. В одному дослідженні на людях дослідники намагались викликати первинну пероральну толерантність до яйцеклітини у дітей з високим ризиком алергії, але дослідження виявилося недостатнім, щоб показати ефективність. Кілька невеликих досліджень оцінювали використання пероральної імунотерапії арахісом та яйцями у дітей старшого віку з встановленою харчовою алергією; Хоча перші результати цих досліджень були багатообіцяючими, більшість дітей, які спочатку показали позитивну відповідь на терапію, відновили свою алергічну активність через кілька місяців після припинення лікування.

Первинна профілактика алергії націлена на несенсибілізованих осіб, тоді як вторинна профілактика націлена на тих, хто, як відомо, є сенсибілізованими на основі результатів тесту на IgE, специфічного для алергену, або реакцій шкірного тесту. Випробування «Рано дізнатись про алергію на арахіс» (LEAP) було розроблено, щоб визначити, чи може раннє введення арахісу в раціон служити ефективною первинною та вторинною стратегією для профілактики алергії на арахіс. Ось основні результати випробування LEAP.


Методи

Дизайн та нагляд за дослідженням

Дослідження LEAP було рандомізованим, відкритим, контрольованим випробуванням на одній ділянці у Великобританії. Було обрано відкритий дизайн, оскільки учасники та їх батьки неодмінно повинні були знати про призначену їм групу. Випробування було схвалено комісією з огляду інституцій (Комітет національної служби етики Лондона-Фулхема) та підконтрольним Раді з питань даних про астму та алергію та контролю безпеки Національного інституту алергії та інфекційних хвороб. Письмова інформована згода була отримана від батьків або опікунів усіх учасників.
Жоден виробник арахісової продукції не брав участі у розробці дослідження, зборі чи аналізі даних або підготовці рукописів. Сандвіч з арахісом, використаний у дослідженні, під назвою Bamba, був придбаний у компанії Osem зі знижкою. Протокол дослідження LEAP доступний із повним текстом цієї статті на NEJM.org.

Процедури зарахування та навчання

Зарахування проводилось між груднем 2006 року та 6 травня 2009 року. Щоб отримати право на зарахування, немовлята мали бути віком принаймні 4 місяці та менше 11 місяців та мали сильну екзему, алергію на яйце або те й інше. Учасники були стратифіковані в двох когортах дослідження на основі результатів шкірного тесту на алергію на арахіс (відсутність вимірюваної пшениці після тестування порівняно з вимірюваною пшеницею діаметром від 1 до 4 мм); Потім учасників кожної когорти дослідження випадковим чином розподіляли до групи, в якій арахіс буде споживатися в раціоні, або до групи, в якій уникатиме їх споживання. Немовлята, рандомізовані до споживання, зазнали початкового відкритого дієтичного випробування, коли тим, у кого були негативні результати тесту на шкірний укол, давали 2 г арахісового білка в одній дозі, а тим, хто мав позитивні результати в тестах, призначали додаткові дози до всього 3,9 г. Учасникам, які реагували на початковий виклик, було наказано уникати арахісу. Ці учасники були включені в аналіз наміру лікувати, але не в аналіз за протоколом.

Учасники, рандомізовані для споживання, і які не мали реакції під час початкового випробування, годували щонайменше 6 г арахісового білка на тиждень, розподіляючи протягом трьох і більше прийомів їжі щотижня, до досягнення ними 60-місячного віку. Переважним джерелом арахісу була Bamba, закуска, виготовлена ​​з арахісового масла і здутої кукурудзи; плацебо не вдалося отримати для Бамби через фінансові та логістичні обмеження. Немовлятам, які не любили Бамбу, пропонували гладке арахісове масло (марки Sunpat або Duerr’s). Учасникам, віднесеним до групи ухилення, було відмовлено в споживанні арахісового білка до досягнення ними 60-місячного віку. Дотримання оцінювали за допомогою перевіреної анкети щодо частоти харчування. Деякі сім'ї погодились провести вимірювання рівня білка арахісу з відходів, зібраних з ліжка учасника, за 2-4 тижні до останнього візиту.

Клінічні оцінки проводились на початку дослідження (коли учасники були у віці від 4 місяців до 11 місяців) та у віці 12, 30 та 60 місяців; щотижневі телефонні консультації проводились між запланованими візитами до досягнення учасниками 12-місячного віку, кожні 2 тижні з 12-місячного до 30-місячного віку та після цього щомісяця. Додаткові візити в клініку були заплановані для оцінки відрази або відмови їсти арахіс (бамба або арахісове масло) або підозри на арахісову алергію.

Результати

Первинним результатом була частка учасників з алергією на арахіс у віці 60 місяців і була визначена у 617 учасників за допомогою орального тесту. Учасники, у яких алергія на арахіс була малоймовірною (відсутність пшениці після шкірного тесту у віці 30 і 60 місяців, відсутність алергічних симптомів в анамнезі після прийому арахісу, відсутність діагнозу або підозра на алергію на кунжут або горіхи та відсутність анафілаксії у відповідь до будь-якої їжі) отримували 5 г арахісового білка в одній дозі. Для інших учасників проводили подвійну сліпу плацебо-контрольовану їжу (із загальним збільшенням 9,4 г білка арахісу) відповідно до стандартних процедур нарощування дози. Серед 11 учасників дослідження, для яких дані тесту на усний виклик були безрезультатними або недоступними, був використаний діагностичний алгоритм, що базується на історії хвороби, результатах тесту на укол шкіри та конкретних значеннях IgE. Для арахісу, щоб визначити, чи слід вважати учасника алергічним до арахісу.

Імунологічні маркери

На початковому етапі та під час всіх відвідувань для дослідження шкірних тестів на алергію на арахіс проводили у двох примірниках з використанням ліофілізованого екстракту арахісу (виробництва ALK-Abello) та середнього діаметра двох ширших вуликів. Середні діаметри були округлені з точністю до міліметра, при цьому найнижче позитивне значення становило 1 мм; Позитивні значення 1 мм і 2 мм (які пов’язані з виробництвом IgE, специфічного для арахісу) вважалися репрезентативними для ранньої сенсибілізації, незважаючи на те, що ці значення нижчі за традиційну точку відсічення 3 мм. Рівні сироваткових рівнів специфічних для арахісу антитіл IgE, IgG та IgG4 вимірювали під час кожного відвідування, оскільки це відомі біомаркери алергічної відповіді, впливу антигену та потенціалу імунної модуляції відповідно.
Розраховано питоме співвідношення IgG4: IgE, оскільки повідомляється, що це співвідношення може також відображати імунну модуляцію. Вимірювання імуноглобуліну проводили за допомогою аналізів ImmunoCAP 100 та 250 (Thermo Fisher Scientific).

Статистичний аналіз

Незалежний первинний статистичний аналіз проводили для кожної когорти на основі наміру лікувати з даними всіх учасників, які можна було оцінити щодо первинного результату. Аналізи порівнювали частку учасників з алергією на арахіс у групі, яка уникала лікування, з часткою алергії на арахіс у групі, яка споживала їжу в 60 місяців, за допомогою двохвостого тесту хі-квадрат. Аналіз даних з двох когорт зважувався незалежно.
У когорті з негативними початковими результатами шкірних тестів потужність виявити 7-процентну різницю ризику (9% у групі, яка уникає проти 2% у групі споживання) становила 89%. У когорті з позитивними результатами у початковому тесті на шкірний укол потужність виявити різницю в ризику в 30 відсоткових пунктів (50% у групі уникання проти 20% у групі споживання) становила 80%. Імпутаційний аналіз проводили для найгіршого випадку.

Популяція за протоколом включала учасників, які адекватно дотримувались призначеного режиму (вживання або відмова від арахісу) до 2-річного віку. Аналіз імунологічних маркерів, включаючи розмір пшениці після тесту на укол шкіри, проводили у кожній протокольній популяції, використовуючи об’єднані дані учасників, які мали негативні результати на початковому шкірному тесті, та тих, хто мав позитивні результати. Набори даних для кожного протоколу та наміри лікування аналізів доступні на TrialShare, загальнодоступній веб-сторінці, що управляється Мережею імунної толерантності (www.itntrialshare.org/LEAP.url).

Результати

Навчання населення

Під час скринінгу середній вік учасників становив 7,8 місяців (міжквартильний діапазон - від 6,3 до 9,1); середній вік (± SD) становив 7,8 ± 1,7 місяців. Більше немовлят чоловічої статі було випадковим чином призначено для уникнення, ніж споживання (64,8% групи уникнення проти 55,2% групи споживання були чоловіками). Групи були рівномірно збалансовані. Дослідження мало коефіцієнт утримання 98,4%; 10 учасників були добровільно вилучені батьками чи опікунами або втрачені для подальшого спостереження.

Вживання арахісу та алергія у дітей із високим ризиком

Серед 542 дітей у групі з негативним початковим тестом на шкірний укол, 530 (97,8%) могли оцінити первинний результат і були включені в аналіз наміру лікувати. У віці 60 місяців у 13,7% групи, яка уникала лікування, та 1,9% у групи, яка споживала, були алергічними на арахіс; ця абсолютна різниця ризику становить 11,8 відсоткових пунктів (95% довірчий інтервал [ДІ]: від 3,4 до 20,3; P

Обговорення

Серед немовлят з атопічною хворобою високого ризику, стійке споживання арахісу з перших 11 місяців життя, порівняно з уникненням, призвело до значно нижчої частки дітей з алергією на арахіс у віці до 60 місяців. Це втручання було безпечним, добре переносилось та було високоефективним. В аналізі, призначеному для лікування, споживання арахісу асоціювалося із зменшенням алергії на арахіс на 86% у віці 60 місяців серед учасників, які мали негативні результати при проведенні тесту на шкіру на основі арахісу у віці 60 місяців. Зниження на 70% серед тих, у кого позитивні результати тестів стартували на початку дослідження.

Головною слабкістю дослідження було відсутність режиму плацебо - проблеми, яка частково пом'якшилась за рахунок використання об'єктивних дієтичних проблем як основного результату. Крім того, дослідження не включало немовлят з низьким ризиком та дітей з великими вуликами (діаметром> 4 мм) після тестування на шкірний укол. Іншим обмеженням було неможливість збору зразків пилу для підтвердження споживання у попередні часові моменти дослідження.

Через 60 місяців середній діаметр пшениці та кількість учасників із помітно підвищеним рівнем титрів IgE, характерних для арахісу, були вищими в групі відмови від арахісу, ніж у групі споживачів. На противагу цьому, група споживання арахісу продемонструвала значно більший і раніше збільшений рівень IgG та IgG4, специфічних для арахісу; цей ефект відображає імунологічні зміни, виявлені при успішній імунотерапії. Більше того, у групі, яка уникала лікування, якщо тільки арахісовий рівень IgE не був дуже високим, підвищений рівень IgG4 не асоціювався з відсутністю алергічної реакції на арахіс. Обидва спостереження вказують на те, що IgG4 пов’язаний із захисною роллю проти розвитку алергії; Хоча нещодавно було показано, що арахісовий IgG4 інгібує активацію базофілів in vitro у відповідь на арахіс, наші дані не встановлюють клінічної причинності.

Коментар: Алергія на арахіс є основною причиною анафілаксії та смерті через харчову алергію у дітей, і вона, як правило, розвивається на початку життя. Для запобігання його розвитку були впроваджені різні стратегії, більшість з яких ґрунтується на придушенні споживання вразливих груп населення. Однак у цьому дослідженні, порівняно з методикою уникнення, раннє та стійке споживання арахісу асоціювалося з меншим розвитком алергії у сприйнятливих немовлят, ефект, який зберігався з часом. Для підтвердження цих результатів та визначення найкращої стратегії для дітей з алергією потрібні нові дослідження, щоб оптимізувати їх харчування, мінімізуючи ризики для їх здоров’я.

Короткий зміст та об'єктивний коментар: Дра Марія Євгенія Ногерол