Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою конференції, даної в рамках V Конгресу акушерства, дитячої гінекології та юнацького віку, що відбувся в Сантьяго з 31 серпня по 2 вересня 2006 р. Захід був організований Товариством чилійських акушерів, Дитяча гінекологія та підлітковий вік.
Президент: драма Памела Оярзен.
Вступ
Таблиця I. Результати пошуку щодо розладів статевого дозрівання (Опубліковано, Серпень 2005 р.)
Затримка статевого дозрівання
затримка статевого дозрівання це відсутність вторинних статевих ознак при 2 стандартних відхиленнях від середнього віку настання нормального статевого дозрівання у популяції та статі, до якої належить ця особа. У практичному та хронологічному плані для чоловіків це вік у 14 років, коли об’єм яєчок менше 4 мл, а для жінок - у 13 років, коли все ще немає присутності телархії. Особливою ситуацією є статеве дозрівання припинилося, що відповідає групі пацієнтів, які можуть мати часткові або тимчасові відхилення; почати статеве дозрівання в нормальному віці, але пройшло більше п'яти років між першим ознакою пубертату та повним розвитком статевих залоз у чоловіків або настанням менархе у жінок.
Затримка статевого дозрівання є частою клінічною картиною, яка спостерігається у 3% населення, проте досліджень існує мало, а ті, що існують, не є однорідними при аналізі різних причин затримки статевого дозрівання; це також частіше у чоловіків, але у обох статей найчастішим різновидом є затримка статевого дозрівання простого типу, яке, як правило, є сімейним або ідіоматичним походженням і обумовлене конституційною затримкою росту та статевого дозрівання. 60% випадків трапляється у чоловіків і 30% у жінок.
Найчастішими причинами затримки статевого дозрівання є: хронічні захворювання, такі як астма, целіакія, хвороба Крона, первинний гіпотиреоз, тривала терапія глюкокортикоїдами, нервова анорексія; та фізіологічні умови, які не представляють захворювання, такі як затримка конституційного росту та статеве дозрівання. Інші патології - рідкісні причини затримки статевого дозрівання, але велике досягнення - детально їх знати, оскільки їх молекулярне дослідження дозволило зрозуміти складне явище статевого дозрівання; До них належать: порушення осі гіпофіз-гіпоталамус, такі як синдром Каллмана та вроджена або набута недостатність гормонів гіпофіза; дисморфічні синдроми, такі як синдроми Нунан і Прадера-Віллі; порушення в статевих хромосомах, такі як синдроми Тернера і Клайнфельтера); та інші причини недостатності статевих залоз, такі як агенезія-дисгенезія гонад, хірургія, променева терапія, хіміотерапія, первинна недостатність яєчників, аутоімунна недостатність статевих залоз та галактоземія у дівчат. У таблиці II узагальнено причини затримки та арешту статевого дозрівання.
Таблиця II. Основні причини затримки та припинення статевого дозрівання
Генетика уповільненого статевого дозрівання
- Гіпоталамус: GnRH/міграція; дефекти синтезу та виділення GnRH; зміни лептину та його рецепторів; зміни фактора транскрипції.
- Гіпофіз: мутації рецептора GnRH; порушення розвитку; порушення гормональної продукції
- Гунадас: зміни в субодиницях FSH та LH; мутації рецепторів FSH та LH; зміни внутрішньоклітинних сигналів; зміни функції та диференціації.
Щоб зрозуміти причини затримки статевого дозрівання, потрібно знати генетичні основи, особливо такі гени:
- З міграції нейронів, що продукують гонадотропін-рилізинг-гормон (GnRH): ген KAL
- Про дію GnRH: ген рецептора GnRH
- Синтез гонадотропіну: гени субодиниці гонадотропіну
- Дія гонадотропінів: гени рецептора гонадотропіну.
Щодо дефектів міграції нейронів, що продукують GnRH, ген KAL знаходиться в псевдоавтосумічній області Х-хромосоми (Xp22.3); він кодує Anosmin-1 та глікопротеїн позаклітинного матриксу, відповідальний за ріст та міграцію нюхових та продукуючих GnRH нейронів; Цей ген спричиняє фенотип синдрому Каллмана, гіпогонадотропний гіпогонадизм, що характеризується аносмією або гіпосмією, розщепленням губи та піднебіння, вродженою глухотою, судом мозочка, коротким четвертим п'ястковим та нирковим агенезісом у 50% випадків. Ген KAL розташований на Х-хромосомі, і його експресія є основоположною у таких місцях (що пояснює клінічні прояви): мозочок (синкінеція), ядро зорового нерва (аномалії зору), мезінхіма обличчя (дефекти середньої лінії обличчя) та мезометанефро ( ниркова агенезія). Що стосується дефектів синтезу та вивільнення GnRH, жодних змін, які спричиняють будь-які захворювання у людини, не описано; Мутації гена Gn RH із рецесивним спадковим гіпогонадотропним гіпогонадизмом були описані лише у експериментальних тварин, зокрема у щурів.
Рис. 1 - схема гена людського рецептора GnRH, на якій описано 14 інактивуючих мутацій, які можуть зумовлювати випадки затримки статевого дозрівання (1). Мутації генів рецепторів GnRH виявлені у 20% гіпогонадотропних гіпогонадизмів; Більшість з цих мутацій є гетерозиготними і зменшують як зв'язування GnRH з його рецептором, так і активацію внутрішньоклітинних сигналів, що призводить до дуже мінливих фенотипів: повна втрата функції спостерігається в мутації Ala 1290 Asp/Ser 168. Arg, який дає як фенотипові прояви мікропеніса, крипторхізм, відсутність розвитку пубертату та стійкість до лікування пульсуючим GnRH; інші мутації можуть призвести до легкого порушення функцій, з неповним фенотипом пубертатного розвитку, виявленими базальними гонадотропінами та помірною реакцією на пульсуючий GnRH.
Фігура 1. Мутації гена рецептора GnRH людини. Усі інактивуючі (1)
Щодо мутацій та поліморфізмів у генах альфа- та бета-субодиниць гонадотропінів, відомо, що альфа-субодиниця є загальною для лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), хоріонічного гонадотропіну (ХГЧ) та стимулюючого щитовидну залозу. гормону (ТТГ), тому мутація цього ланцюга мала б зловісний результат для пацієнта. Саме мутації в бета-субодиницях ЛГ та ФСГ пов’язані із затримкою статевого дозрівання. Існує типізація з точки зору змінених нуклеотидів та обміну амінокислотами; Відомо, що мутація бета-субодиниці LH може спричинити відсутність спонтанного настання статевого дозрівання і що коли мутація знаходиться в екзоні 2, настає затримка початку пубертату. Щодо бета-субодиниці ФСГ, деякі мутації екзону 3 можуть також спричинити чоловічий гіпогонадизм, азооспермію та безпліддя, а у жінок - первинну аменорею та безпліддя (1).
Мутація гена бета-субодиниці LH описана лише у одного чоловіка, який мав нормальні чоловічі статеві органи, затримку статевого дозрівання, підвищений рівень ЛГ у сироватці крові та нормальний рівень FSH у сироватці крові, який збільшувався з віком; крім того, у цього пацієнта спостерігався знижений сперматогенез та відсутність клітин Лейдіга. Коли проводили стимуляційний тест хоріонічним гонадотропіном, стимулювали синтез тестостерону та спематогенез, але фертильність не була досягнута за допомогою цієї терапевтичної методології.
Описано п’ять пацієнтів з мутаціями бета-субодиниць FSH: три дорослі жінки та двоє чоловіків, у яких цей ген був розташований на короткому плечі, фракція 13 хромосоми 11 (11p13). У жінок ця мутація спричиняла первинну аменорею, безпліддя, відсутність тканин молочної залози, затримку статевого дозрівання зі збільшенням рівня ЛГ та зниженням ФСГ, а також наявність нормальних надниркових залоз. У чоловіків він мав нормальне статеве дозрівання, малі яєчка, азооспермію, гіпогонадизм, вторинний до ізольованого дефіциту ФСГ, підвищення рівня ЛГ у сироватці крові та зниження тестостерону. Згадані випадки - рідкісні ситуації, але вони дозволили нам знати, як цей ланцюг генів працює у розвитку нормального статевого дозрівання.
Зміни рецепторів гонадотропіну на рівні статевих залоз зумовлені мутаціями, розташованими в хромосомі 2. Спочатку інактивуючі мутації були описані в шести сім'ях: у жінок спостерігалася первинна недостатність яєчників, ановуляція, первинна або вторинна аменорея та наявність первинних фолікулів. яєчник; вторинні статеві ознаки були нормальними для чоловіків, спостерігались різні ступені відмови сперматогенезу та малих яєчок, хоча жоден з пацієнтів не був азооспермічним, рівень ФСГ у сироватці крові був помірно підвищений, а рівень ЛГ у сироватці крові був нормальним або помірно підвищеним.
Найчастішою причиною затримки статевого дозрівання, крім конституційної, є хронічні захворювання, які можуть спричинити пізнє дозрівання. Існує довгий перелік цих видів захворювань (Таблиця III).
Таблиця III. Хронічні захворювання, що викликають затримку статевого дозрівання
Недоїдання, ймовірно через механізм збереження, впливає на вироблення інсуліну, інсуліноподібного фактора росту (IGF-1) та лептину та знижує рівень тиреоїдних гормонів, зокрема Т3 (2). Більш детально, зменшення інсуліну збільшує ліполіз та протеоліз, можливо, тому, що організм шукає форму компенсації джерела енергії. Зменшення синтезу IGF-1 на рівні печінки компенсується збільшенням гормону росту, але, оскільки відбувається зменшення синтезу рецепторів, це визначає картину стійкості до гормону росту та природного уповільнення росту. З іншого боку, якщо жирова тканина зменшується, стає менше лептину, що спричинює затримку статевого дозрівання. Зниження рівня Т3 призводить до зниження базального обміну, так що цей пацієнт перебуває в ситуації збереження для стресу з точки зору харчування (рис. 2).
Малюнок 2. Гіпотрофія та затримка статевого дозрівання: патофізіологія
Дослідження та лікування
У дослідженні затриманого або затриманого статевого дозрівання мінімальне дослідження включає визначення в крові: гормонів щитовидної залози, ЛГ, ФСГ, тестостерону або естрадіолу, коли це доречно, пролактину та загальних тестів для виключення хронічної патології, такої як кількість крові-ВПГ, СРБ, функція нирок, електроліти в плазмі та профіль печінки. У жінок слід враховувати можливість робити каріограму; у чоловіків це робиться відповідно до фенотипу; у дівчаток також слід робити ехотомографію матки та яєчників.
Після виключення вищезазначених патологій та підтвердження того, що це конституційна затримка росту та статевого дозрівання, необхідно прийняти рішення про початок лікування чи ні. Зазвичай це чоловік-школяр, який дуже переживає, тому що всі його однокласники швидко ростуть, і він ще не досягнув пубертатного періоду, ані голос не змінився, ані борода; Їй часто проводили різні методи лікування затримки статевого дозрівання, з ідеєю стимулювати, ймовірно, більш повільний гіпоталамус і викликати гормональні зміни, характерні для статевого дозрівання (3). У дівчаток така ситуація трапляється дуже рідко, і дитячі ендокринологи це мало бачать.
Деякі публікації вказують на те, що деякі діти із затриманим статевим дозріванням матимуть компроміс у своєму остаточному зрості, оскільки "їм не вистачає часу", щоб досягти висоти, яка відповідає їм через їхню генетику, і кажуть, що ця втрата на початку кінець зростання становив би близько 2,5 см. Тому, говорячи про призначення тестостерону дитині, знаючи, що це статевий стероїд, який може вплинути на швидке закриття діаграм росту, важливо чітко усвідомлювати, чи є необхідність його застосування та чи потрібно це робити може або не може бути шкідливим. У праці, опублікованій у 2003 р Журнал клінічної ендокринології, Було взято 64 дитини, розділених на групу з 23 контрольних дітей та групу з 41 дитини, які отримували тестостерону енантат у дозі 125 мг внутрішньом’язово протягом трьох місяців. Зростання та вік обох груп були подібними на початку лікування; стандартні відхилення нижче середнього також були подібними, і в кінці росту зріст дітей був дуже подібним, тому цим пацієнтам не шкодило лікування, яке дозволило їм почати статеве дозрівання трохи раніше, ніж очікувалося. Це могло б статися спонтанно (4).
Коли затримка статевого дозрівання зумовлена причиною, яка перешкоджає виробленню статевих стероїдів, необхідно здійснити індукцію статевого дозрівання, яка в даний час значно покращилася завдяки наявності більш якісних естрогенів та можливості використання різних шляхів введення.
У жінок статеве дозрівання може бути індуковано різними методами: кон’юговані естрогени конячого походження, етинілестрадіол, 17 бета-естрадіол та гестагени, серед інших; Всі методи є дійсними залежно від умов пацієнта та до тих пір, поки на кожній із стадій існує час очікування, щоб імітувати нормальне статеве дозрівання. На даний час етінілестрадіол є найменш дорогим способом стимулювання статевого дозрівання, тому він є методом вибору в державних лікарнях; Існують також інші фармацевтичні форми, включаючи креми, гелі та пластири, які можуть досягти бажаного ефекту. В основному, слід враховувати, що індукція повинна здійснюватися шляхом імітації нормального фізіологічного статевого дозрівання.
У дітей у лікарні Роберто дель Рно немає досвіду заміщення, але з парентеральним тестостероном. Маскулінізація за допомогою пероральних препаратів тестостерону менш ефективна для досягнення великої кількості волосся у чоловіків, хорошої м’язової маси тощо, тому зручніше і дешевше вводити парентеральний тестостерон, такий як енантат.
Це свідчить про те, що пригнічення естрогенів у підлітків, що ростуть, породжує збільшення кінцевої висоти; що не всі пацієнти із затриманим статевим дозріванням використовують свій ймовірний генетичний потенціал для зростання; і саме тому кінцевий зріст цих дітей на кілька сантиметрів менший.
Список літератури
- BPract та Res Clin End End 2002; 16 (1): 123-138.
- BPract та Res Clin End End 2002; 16 (1): 73-90.
- Горм Рез 2003; 60 (додаток 3): 35-48.
- Клінічна ендокринологія (2003) 58, 267-272.
- Вікмен, Ланцет 2001; 357: 1743-48.