ОПИС

Агомелатин - це мелатонінергічний агоніст (рецептори МТ1 та МТ2) та антагоніст 5-НТ2С. Застосовується при лікуванні депресії.

нирковою недостатністю

Механізм дії: Агомелатин є мелатонінергічним агоністом (рецептори МТ1 та МТ2) та антагоністом 5-НТ2С. Він не впливає на поглинання моноамінів і не має спорідненості до адренергічних, гістамінергічних, холінергічних, дофамінергічних та бензодіазепінових рецепторів.

Агомелатин ресинхронізує циркадні ритми на тваринних моделях порушення циркадного ритму. Агомелатин спеціально збільшує вивільнення дофаміну та норадреналіну у фронтальній корі, не впливаючи на позаклітинний рівень серотоніну.

На тваринних моделях депресії (тест на засвоєння безпорадності, тест на безвихідь, легкий хронічний стрес) показано, що агомелатин надає антидепресантну дію, а також на моделях із десинхронізацією циркадного ритму або пов’язаними зі стресом і тривогою.

У людини агомелатин позитивно впливає на зміну фази; індукує прогресування фази сну, зниження температури тіла та вивільнення мелатоніну.

Фармакокінетика: після прийому пероральної дози агомелатин швидко та добре всмоктується (> 80%). Абсолютна біодоступність низька (

Пікові концентрації в плазмі досягаються через 1-2 години після прийому. Фармакокінетика агомелатину є лінійною, і протягом терапевтичного діапазону доз системний вплив агомелатину збільшується пропорційно дозі. При вищих дозах спостерігається ефект насичення, перший прохід.

Прийом їжі (нормальної їжі або їжі з високим вмістом жиру) не змінює біодоступність або швидкість всмоктування. Варіативність зростає при їжі з високим вмістом жиру.

Об'єм розподілу в рівновазі становить приблизно 35 л, а зв'язування з білками плазми крові становить 95%, незалежно від концентрації, і не змінюється з віком або у пацієнтів з нирковою недостатністю, але вільна фракція подвоюється у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Після перорального прийому агомелатин швидко метаболізується, головним чином, печінковим ізоферментом CYP 1A2; Ізоферменти CYP2C9 та CYP2C19 також беруть участь, але з меншим внеском.

Основні метаболіти, гідроксильований та деметильований агомелатин, не мають активності, швидко кон’югуються та виводяться із сечею. Елімінація швидка, період напіввиведення з плазми коливається від 1 до 2 годин, а кліренс високий (приблизно 1100 мл/хв) і, по суті, метаболічний. Виведення відбувається переважно із сечею (80%) у вигляді метаболітів.

Пацієнти з нирковою недостатністю: Слід бути обережним у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю, хоча фармакокінетичні параметри не суттєво змінюються.

Печінкова недостатність: При легкій хронічній печінковій недостатності (тип Child-Pugh типу A) або середній тяжкості (тип Child-Pugh типу B) вплив агомелатину в дозі 25 мг значно збільшився (у 70 та 140 разів відповідно) порівняно з нормальними пацієнтами.

Токсичність: Агомелатин не впливає на струм hERG (людський ефір Г-go-go-пов'язаний ген) або на потенціал дії клітин Пуркіньє у собаки. Він також не виявляв протисудомних властивостей при внутрішньоочеревинних дозах до 128 мг/кг у мишей та щурів.

В ході досліджень гострої та хронічної токсичності на мишах, щурах та мавпах агомелатин виявляв седативний ефект. Гепатотоксичність не спостерігалася ні в одного з цих видів.

У дослідженнях канцерогенезу агомелатин індукував збільшення частоти пухлин печінки у щурів та мишей у дозі, щонайменше в 110 разів більшій за терапевтичну. Пухлини печінки, швидше за все, пов’язані з індукцією специфічних для гризунів ферментів.

Частота доброякісних фіброаденом молочної залози, що спостерігаються у щурів, збільшувалась при високій експозиції (в 60 разів більша за експозицію в терапевтичній дозі), залишаючись у межах контролю.

Агомелатин перетинає плацентарний бар’єр і може бути виявлений у плодів вагітних щурів.

У дослідженнях щодо репродуктивної функції у щурів та кроликів не було виявлено впливу агомелатину на фертильність, ембріонально-фетальний розвиток та до- та постнатальний розвиток.

Багато стандартних досліджень генотоксичності in vitro та in vivo прийшли до висновку, що агомелатин не має мутагенного чи кластогенного потенціалу.

ПОКАЗАННЯ ТА ДОЗУВАННЯ

ТЛікування основних депресивних епізодів у дорослих:

  • Дорослі: рекомендована доза становить 25 мг один раз на день через рот перед сном. Через два тижні лікування, якщо не спостерігається поліпшення симптомів, дозу можна збільшити до 50 мг один раз на день, перед сном.
    Тести функції печінки слід проводити у всіх пацієнтів на початку лікування, а потім періодично приблизно через шість тижнів, дванадцять тижнів і двадцять чотири тижні, а потім, коли це клінічно показано.
    Пацієнтів з депресією слід лікувати протягом достатнього періоду часу, принаймні 6 місяців, щоб у них не було симптомів.
  • Діти: Безпека та ефективність агомелатину у дітей віком до 18 років не встановлені.
  • Люди похилого віку: ефективність та безпека у пацієнтів літнього віку (> 65 років) недостатньо вивчені. Клінічні дані обмежені щодо використання агомелатину у пацієнтів літнього віку від 65 років з епізодами великої депресії. Тому рекомендується з обережністю призначати цим пацієнтам агомелатин.

Пацієнти з нирковою недостатністю: доступні лише обмежені клінічні дані щодо застосування агомелатину у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю, які мають епізоди великої депресії. Хоча фармакокінетика агомелатину у цих пацієнтів зберігається, слід бути обережним при призначенні цього препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю: Агомелатин протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю.

ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ

Агомелатин протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Він також протипоказаний при печінковій недостатності (цироз або активна хвороба печінки).

Агомелатин не рекомендується застосовувати для лікування депресії у пацієнтів віком до 18 років. У клінічних випробуваннях у дітей та підлітків, які отримували інші антидепресанти, суїцидальна поведінка (спроби самогубства та суїцидальні думки) та ворожість (переважно агресія, поведінка опозиції та гнів) спостерігались частіше порівняно з тими, хто отримував плацебо.

Агомелатин не слід застосовувати для лікування основних депресивних епізодів у пацієнтів літнього віку з деменцією, оскільки безпека та ефективність агомелатину у цих пацієнтів не встановлені.

Пацієнтам з біполярним розладом, манією або гіпоманією в анамнезі агомелатин слід вводити з обережністю, лікування припиняти, якщо у пацієнта з’являються маніакальні симптоми.

Депресія пов'язана з підвищеним ризиком думок про самогубство, заподіяння собі шкоди та самогубство. Цей ризик зберігається до настання значної ремісії. Оскільки покращення зазвичай не відбувається протягом перших кількох тижнів або більше лікування, пацієнти повинні бути під ретельним наглядом, поки не настане поліпшення. Загальний клінічний досвід вказує на те, що ризик суїциду може зростати на ранніх стадіях одужання.

Відомо, що у пацієнтів з історією суїцидальних епізодів або з істотним ступенем суїцидальних думок до початку лікування існує підвищений ризик суїцидальних думок або спроб суїциду, і їх слід ретельно контролювати під час лікування. Слід проводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо тих, хто входить до групи високого ризику, особливо на початку лікування та після зміни дози. Пацієнтів та їх доглядачів слід інформувати про необхідність контролювати будь-яке клінічне погіршення, суїцидальну поведінку чи думки та незвичні зміни в поведінці та негайно звертатися до лікаря у разі появи цих симптомів.

Асоціація з сильними інгібіторами CYP1A2 протипоказана. Слід бути обережними при призначенні агомелатину з помірними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, пропранололом, грепафлоксацином, еноксацином), оскільки може спостерігатися посилений вплив агомелатину.

У клінічних випробуваннях спостерігалося збільшення рівня сироваткових трансаміназ (> у 3 рази верхню межу норми) у пацієнтів, які отримували агомелатин, особливо у дозі 50 мг. Коли лікування у цих пацієнтів було припинено, сироваткові трансамінази зазвичай нормалізувались. Тести функції печінки слід проводити у всіх пацієнтів: на початку лікування та періодично після цього через шість тижнів, дванадцять і двадцять чотири тижні, а потім, коли це клінічно показано. Будь-якому пацієнту з підвищеним рівнем трансаміназ у сироватці крові слід повторити тести функції печінки протягом 48 годин. Лікування слід припинити, якщо підвищення рівня сироваткових трансаміназ перевищує в 3 рази верхню межу норми.

Слід бути обережними, коли агомелатин вводять пацієнтам із підвищеними рівнями трансаміназ перед лікуванням (> верхня межа норми та> 3 рази верхня межа норми). Якщо у будь-якого пацієнта з’являються симптоми, що вказують на розлад печінки, слід провести тести функції печінки. Якщо спостерігається жовтяниця, лікування слід припинити.

Слід бути обережними при призначенні агомелатину пацієнтам з факторами ризику пошкодження печінки, такими як ожиріння/надмірна вага/неалкогольний стеатоз печінки, рясне вживання алкоголю або супутні ліки, пов'язані з ризиком ураження печінки.

Немає клінічних даних про жінок, які піддавались дії агомелатину під час вагітності. Агомелатин класифікується до категорії С ризику при вагітності. У дослідженнях щодо репродуктивної функції щурів та кроликів не виявлено впливу агомелатину на фертильність, а також на ембріонально-фетальний розвиток та до- та постнатальний розвиток. Слід бути обережними при призначенні цього препарату вагітним жінкам.

Невідомо, чи виводиться агомелатин у грудне молоко. Агомелатин або його метаболіти виводяться з молоком годуючих щурів. Потенційний вплив агомелатину на немовляту, що годує, не встановлено.

ВЗАЄМОДІЇ

Агомелатин метаболізується переважно ізоферментами CYP1A2 (90%) та CYP2C9/19 (10%) цитохрому P450. Препарати, які взаємодіють з цими ізоферментами, можуть зменшити або збільшити біодоступність агомелатину.

Флувоксамін, потужний інгібітор CYP1A2 та помірний інгібітор CYP2C9, помітно пригнічує метаболізм агомелатину, що призводить до 60-кратного збільшення (діапазон 12-412) експозиції агомелатину. Отже, прийом агомелатину разом із сильними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксамін, ципрофлоксацин) протипоказаний.

Одночасний прийом агомелатину з естрогенами (помірні інгібітори CYP1A2) призводить до значного збільшення експозиції агомелатину. Хоча конкретних доказів токсичності у 800 пацієнтів, які отримували агомелатин у поєднанні з естрогенами, не спостерігалось, слід дотримуватися обережності при призначенні агомелатину разом з іншими помірними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, пропранололом, грепофлоксацином, еноксацином).

Зі свого боку, агомелатин не індукує ізоферменти CYP450 in vivo. Агомелатин не інгібує CYP1A2 in vivo або інший CYP450 in vitro. Отже, агомелатин не буде змінювати вплив лікарських засобів, що метаболізуються CYP 450.

Агомелатин не змінює вільну концентрацію ліків з високим зв’язуванням з білками плазми крові, або навпаки.

Взаємодії з бензодіазепінами, літієм, пароксетином, флуконазолом та теофіліном не спостерігалось. Не рекомендується вживати алкоголь під час лікування агомелатином.

Немає досвіду спільного застосування агомелатину та електросудомного лікування. Дослідження на тваринах не виявляють протисудомних властивостей, тому здається малоймовірним, що клінічні наслідки будуть наслідком використання електросудомних процедур під час введення агомелатину.

ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ

Побічні реакції, як правило, були легкими до помірними та проявлялися протягом перших двох тижнів лікування. Ці побічні реакції, як правило, були тимчасовими і, як правило, не призводили до припинення лікування.

У пацієнтів з депресією спостерігається ряд симптомів, пов'язаних із самою хворобою. З цієї причини іноді важко визначити, які симптоми є наслідком самої хвороби, а які наслідком лікування агомелатином.

Спостережувані побічні реакції класифікуються системою чи пристроєм за частотою: дуже часто (> 1/10); загальні (> 1/100 до рідкісних (> 1/1000 до рідкісних (> 1/10000 до