ОПИС
Аллопуринол - інгібітор ксантиноксидази, який застосовується при лікуванні подагри. Можна вводити перорально або внутрішньовенно
Механізм дії: Аллопуринол діє на катаболізм пуринів, не змінюючи їх біосинтезу. Він зменшує вироблення сечової кислоти, пригнічуючи біохімічні реакції, що призводять до її утворення. Алопуринол є структурним аналогом природного пуринового гіпоксантину та діє як інгібітор ксантиноксидази, ферменту, відповідального за перетворення гіпоксантину в ксантин та з ксантину в сечову кислоту, кінцевий продукт катаболізму пуринів у людини.
Алопуринол метаболізується до оксипуринолу, який також є інгібітором ксантиноксидази.
Показано, що повторне використання ксантину та гіпоксантину для синтезу нуклеотидів та нуклеїнових кислот покращується, коли їх окислення гальмуються алопуринолом та оксипуринолом. Це повторне використання не впливає на нормальний анаболізм нуклеїнових кислот. В результаті пригнічення ксантиноксидази у пацієнтів, які отримували алопуринол, були виявлені рівні ксантину + гіпоксантину від 0,3 до 0,4 мг/дл порівняно з нормальними рівнями приблизно 0,15 мг/дл. Максимально виявлене значення 0,9 мг/дл цих оксипуринів після дуже високих доз алопуринолу значно перевищує насичення (> 7 мг/дл).
Нирковий кліренс гіпоксантину та ксантину приблизно в 10 разів більший, ніж кліренс сечової кислоти. Більш високий рівень цих речовин у сечі не супроводжується проблемами нирковокам’яної хвороби. Повідомлялося лише про три випадки випадків кристалурії ксантину: у двох випадках це були пацієнти з синдромом Леша-Найхана (що характеризується надмірним виробленням сечової кислоти через відсутність гіпоксантин-гуаніну фосфорибозилтрансферази (HGPRTase). Цей фермент необхідний для перетворення гіпоксантину, ксантину та гуаніну у відповідні їм нуклеотиди). Третій випадок - пацієнт з лімфосаркомою, у якої внаслідок лізису клітин під час хіміотерапії утворюється велика кількість сечової кислоти.
Фармакокінетика: Алопуринол на 90% всмоктується з травного тракту. Рівні плазми досягають піку приблизно через 1,5 та 4,5 години для алопуринолу та оксипуринолу відповідно. Після одноразової дози 300 мг максимально досягнуті рівні становлять 3 мкг/мл алопуринолу та 6,5 мкг/мл оксипуринолу. Приблизно 20% всередину алопуринолу виводиться з калом.
Завдяки швидкому окисленню до оксипуринолу та нирковому кліренсу, рівному клубочкової фільтрації, період напіввиведення алопуринолу з плазми становить 1,5 години. Оксипуринол має більш тривалий період напіввиведення (близько 15 годин). Поки алопуринол видаляється клубочковою фільтрацією, оксипуринол реабсорбується нирковими канальцями подібно до сечової кислоти. Кліренс оксипуринолу збільшується за допомогою урикозуричних препаратів, і, отже, асоціація урикозуричного агента з алопуринолом зменшує його вплив на ксантиноксидазу та збільшує виведення сечової кислоти із сечею.
У клінічній практиці чистий ефект асоціації алопуринолу з урикозуричним агентом може бути корисним у деяких пацієнтів, якщо він не перевищує функціональну здатність нирок для елімінації сечової кислоти. Гіперурикемія може бути первинною, як при подагрі, або вторинною щодо таких важких захворювань, як лейкемія, поліцитемія, множинна мієлома або псоріаз. Це також може траплятися під час лікування діуретиками, діалізу нирок, пошкодження нирок або диких дієт. Безсимптомна гіперурикемія не є показанням для лікування алопуринолом.
Подагра - це порушення обміну речовин, що характеризується гіперурикемією та відкладеннями кристалів урату натрію в тканинах, особливо в суглобах та нирках. Етіологія гіперурикемії полягає у перевиробленні сечової кислоти проти її здатності усуватися пацієнтом. Щоб перервати осадження цих кристалів, необхідно зменшити вироблення сечової кислоти, щоб рівні плазми були нижче насичення. Введення алопуринолу знижує рівень плазми та екскрецію сечової кислоти з сечею за 2 або 3 дні, що вимагає тижневого лікування для досягнення максимальних ефектів. Після припинення лікування рівні сечової кислоти можуть повільно повернутися до значень попередньої обробки. Аллопуринол відрізняється від інших препаратів, що застосовуються проти подагри, тим, що він не збільшує елімінацію сечової кислоти з сечею (при проблемах з нирками, що може призвести до масивної елімінації), а перешкоджає її виробленню. Отже, алопуринол може бути ефективним у пацієнтів, рефрактерних до урикозуричних препаратів, навіть за наявності ниркової недостатності.
ПОКАЗАННЯ ТА ДОЗУВАННЯ
Застосовується для зменшення концентрації уратів у рідинах та/або сечі для запобігання або усунення відкладень уратів та сечової кислоти. Для лікування основних клінічних проявів відкладення сечової кислоти/уратів. Ці прояви - подагричний артрит, шкірні тофі та/або захворювання нирок із відкладенням кристалів або утворенням каменів. Ці прояви виникають при ідіопатичній подагрі, літіазі сечової кислоти, гострій нефропатії сечової кислоти, пухлинах та мієлопроліферативних захворюваннях з високою частотою клітинного обороту, при яких високий рівень уратів виробляється як спонтанно, так і після цитотоксичного лікування.
Зміни ферментів, що призводять до перевиробництва уратів, включаючи: гіпоксантингуаніну фосфорибозилтрансферазу, включаючи синдром Леша-Найхана, глюкозо-6-фосфатазу, включаючи хворобу накопичення глікогену, фосфорибозилпірофосфат, фосфорибосфорибозідетрансфераза, фосфорифосфатгідрофосфат-дезінфосфат-дифторфосфат-дифторфосфат-дифторфосфат-дифторфосфат-дифторфосфат-дифторфосфат-дифторфосфату.
Він також призначений для лікування 2-гідроксиаденинових каменів у нирках, пов’язаних із недостатньою активністю фосфорибозилтрансферази аденину, та для лікування повторних змішаних каменів оксалату кальцію в нирках, при наявності гіперурикозурії, коли такі заходи, як дієта, не дають результату. або інші терапевтичні заходи.
Описані деякі випадки шкірного саркоїдозу, коли алопуринол у дозах від 200 до 600 мг/добу протягом 4 і більше тижнів спричиняв повну або часткову ремісію у понад 50% пацієнтів. Однак невелика кількість випадків та відсутність груп контрольних пацієнтів робить ефективність алопуринолу за цим показанням не повністю підтвердженою.
Дозу слід коригувати шляхом контролю концентрації уратів у сироватці крові та рівня сечових кислот уратів/сечової кислоти. Частота дозування: можна вводити один раз на день після їжі. Якщо доза перевищує 300 мг і виявляється непереносимість шлунково-кишкового тракту, може бути доцільним розділити дозу на кілька прийомів на день.
Рекомендована доза при порушенні функції нирок: Оскільки алопуринол та його метаболіти виводяться через нирки, порушення функції нирок може призвести до збереження препарату та/або його метаболітів з подальшим подовженням періоду напіввиведення з плазми. При наявності порушеної функції нирок слід приділити особливу увагу, починаючи лікування з максимальної дози 100 мг/добу та збільшувати лише у тому випадку, якщо реакція сечовипускальної системи та/або сечовиділення не є задовільною. При важкій нирковій недостатності може бути доцільним вживати менше 100 мг на добу або застосовувати разові дози по 100 мг з інтервалом більше одного дня. Рекомендації щодо дозування на основі кліренсу креатиніну не слід встановлювати через неточність низьких значень кліренсу. Якщо є засоби, слід контролювати концентрацію оксипуринолу в плазмі крові та регулювати дозу, щоб підтримувати рівні оксипуринолу в плазмі нижче 100 ммоль/літр (15,5 м/мл).
Рекомендована доза у випадках діалізу нирок: Аллопуринол та його метаболіти виводяться нирковим діалізом. Якщо лікування діалізом проводиться 2 oC. 3 рази на тиждень слід розглянути альтернативну схему дозування, при якій доза від 300 до 400 мг алопуринолу вводиться відразу після кожного сеансу діалізу, без будь-якого лікування у дні, коли його не застосовують.
Лікування у випадках високого обороту уратів, таких як неоплазія або синдром Леша-Найгана: Перед початком цитотоксичної терапії бажано виправити наявну гіперурикемію та/або гіперурикозурію за допомогою алопуринолу. Важливо забезпечити адекватну гідратацію для підтримання оптимального діурезу та спробувати підлуження сечі, щоб збільшити розчинність уратів/сечової кислоти в сечі. Дозу алопуринолу слід підтримувати в нижчих межах. Якщо уратна нефропатія або інша патологія порушує функцію нирок, слід дотримуватися застереження, включеного до розділу Рекомендована доза при порушенні функції нирок. Ці заходи можуть зменшити ризик осадження ксантину та/або оксипуринолу, що ускладнює клінічну ситуацію.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Аллопурилол протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до його компонентів. Прийом алопуринолу слід припинити, як тільки з’являється висип або є ознаки гіперчутливості до сполуки. Зменшення дози слід розглядати за наявності серйозних порушень функції печінки або нирок. Безсимптомна гіперурикемія сама по собі не є показанням для прийому алопуринолу. Якщо інші ситуації свідчать про необхідність застосування алопуринолу, його слід починати з низьких доз (50-100 мг/добу), щоб зменшити ризик побічних реакцій, і його слід збільшувати лише у тому випадку, якщо реакція уратів сироватки крові не задовільна. З особливою обережністю слід дотримуватися функцій нирок. Алопуринол слід назавжди припинити, як тільки з’являються перші ознаки непереносимості препарату.
Гострі напади подагри: На початкових етапах лікування алопуринолом може виникнути напад подагричного артрозу. Тому рекомендується давати відповідний протизапальний засіб або колхіцин (0,5 мг 3 рази на день) в якості профілактики, принаймні протягом одного місяця.
Родовище ксантину: у клінічних процесах, при яких утворення уратів значно посилюється (наприклад, злоякісні утворення та їх лікування, синдром Леша-Найгана тощо), абсолютна концентрація ксантину в сечі може зрости настільки, щоб забезпечити відкладення в сечовивідних шляхах. Цей ризик можна мінімізувати шляхом достатньої гідратації для досягнення оптимального розведення сечі.
Роль сечової кислоти в сечокам’яній хворобі: Відповідна терапія алопуринолом призводить до розчинення великих тазових сечокислих каменів у нирках з віддаленою можливістю їх утримання в сечоводі.
Аллопуринол класифікується до категорії ризику вагітності C. Дослідження репродукції, проведені на щурах та кроликах із дозами, що в 20 разів перевищують ті, що застосовуються в клініці, показали, що цей препарат не впливає на репродуктивну функцію та фертильність, хоча в деяких дослідженнях дози 100 мг/кг/добу спричиняли збільшення внутрішньоутробного розвитку плода. смерті, що супроводжуються вадами розвитку скелета. Однак автори дослідження не змогли визначити, чи були ці токсичні ефекти алопуринолу наслідком прямої токсичності для плода чи наслідком токсичності для матері. Контрольовані дослідження у чоловіків не проводились, тому його застосування під час вагітності буде лише тоді, коли немає більш безпечної альтернативи і коли саме захворювання несе ризик для матері або дитини.
Аллопуринол та його метаболіти з’являються в жіночому молоці, і годувати груддю не рекомендується під час лікування цим препаратом.
ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАМИ
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Частота виявляється вищою за наявності ниркової та/або печінкової недостатності.