нирки

Безкоштовний доступ до оновленого електронного договору.
Навігатор тем знань з нефрології.

Видання Нефрологічної редакційної групи Іспанського товариства нефрології.
Зверніться до інших публікацій S.E.N.

Редактори

Хуан Мануель Лопес Гомес, Сорая Абад Естебанес
Загальноуніверситетська лікарня імені Грегоріо Мараньона. Мадрид

Анемія є частим ускладненням при хронічній хворобі нирок (ХБН), яка зростає із зменшенням швидкості клубочкової фільтрації, що вимагає лікування у багатьох випадках із 3 та 4 стадій [1]. Зазвичай він має нормоцитарний та нормохромний тип, із нормальним числом ретикулоцитів і добре переноситься до запущених стадій ХХН [2]. Незабаром після початку замісної терапії діалізом анемія стає досить важкою: 85-90% хворих на гемодіаліз, як правило, потребують лікування стимуляторами еритропоезу (ЕРА) [3] [4].

Основною причиною анемії, пов’язаної з ХХН, є недостатня продукція еритропоетину (ЕРО) нирками, так що, хоча рівні цього гормону в сироватці крові подібні до рівня загальної популяції, вони непропорційно низькі для рівня гемоглобіну, якими вони є представлення.

ЕРО - це глікопротеїн з МВт 30 400 дальтон, який виробляється в ендотеліальних клітинах перитубулярних капілярів у відповідь на гіпоксію. У кістковому мозку він стимулює кровотворний ряд на різних рівнях процесу дозрівання еритроцитів.

Окрім дефіциту ЕРО, при ХХН існують й інші потенційні причини анемії, що відображено в (табл. 1) [5]. Важливо виділити дефіцит заліза як частий фактор, пов'язаний зі зниженням ЕРО, особливо у випадках лікування антитромбоцитами або антикоагулянтами.

Наявність анемії без лікування асоціюється в деяких випадках із серцево-судинними розладами, такими як гіпертрофія лівого шлуночка, ішемічна хвороба серця та серцева недостатність, що може бути пов'язано зі збільшенням смертності та госпіталізації [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13], хоча чітких причинно-наслідкових зв’язків встановити не вдається. Іншими можливими супутніми симптомами є слабкість, втома, млявість, порушення сну, анорексія та зниження когнітивних здібностей, поряд із гіршим сприйняттям якості життя.

ЛІКУВАННЯ АНЕМІЇ

Специфічне лікування ниркової анемії полягає у застосуванні ЕРА у поєднанні з адекватною терапією залізом, не забуваючи компенсувати можливі дефіцити харчування, які можуть з’явитися внаслідок обмежень у харчуванні, анорексії та втрат при діалізі.

Переваги лікування

У багатьох випадках реакція на лікування є настільки сприятливою, що лише корекція анемії показала, що багато симптомів, які традиційно приписують уремічному стану, насправді пов'язані з анемією і відновлюються після корекції.

Поліпшення анемії після лікування пов’язане із серцево-судинними перевагами, такими як зменшення маси лівого шлуночка та серцевого викиду, поряд із меншою частотою стенокардії, епізодів застійної серцевої недостатності та госпіталізації [14] [15]. Поліпшення гіпоксії сприяє збільшенню периферичного опору при кращій переносимості гемодинаміки при гемодіалізі.

Несерцево-судинні переваги лікування анемії відображені в (Таблиця 2).

Залізотерапія Концепція дефіциту заліза

Найбільш частими механізмами дефіциту заліза є крововтрата на рівні шлунково-кишкового тракту, в діалізаторах та лініях для діалізу, а також у витягах для аналізу та кишкової мальабсорбції заліза, пов’язаних з проковтуванням блокаторів Н2, інгібіторів протонної помпи та хелаторів фосфатів.

Гепсидин - це білок, синтезований печінкою, який регулює кишкове всмоктування заліза та його доступність. У випадках гострої інфекції або запалення стимулюється його печінковий синтез і підвищується концентрація в сироватці крові, що блокує кишкове всмоктування заліза та сприяє його секвестрації на рівні ендотеліальної системи сітківки. Тому утилізація заліза зменшується у випадках запалення, і це зміна переважно опосередковується гепсидином [16].

Діагностика дефіциту заліза грунтовно базується на визначенні рівня феритину в сироватці крові та індексу насичення трансферину (TSI). Інші менш використовувані параметри та їх клінічне значення відображено в (табл. 3). Коли концентрація феритину в сироватці менше 100 мкг/л, це вважається абсолютним дефіцитом заліза. Однак феритин може поводитися як реагент гострої фази, і в деяких ситуаціях він є поганим маркером запасів заліза. У тих випадках з підвищеним рівнем феритину в сироватці крові, але з внутрішньовенними препаратами заліза IST

У випадках легкої анемії та дефіциту заліза можна розпочати терапію пероральною терапією залізом, бажано із солями заліза та натще, але переносимість травлення зазвичай погана, а результати погані. Останнім часом цитрат заліза доступний як кишковий фосфатний хелатор, але крім того, цей комплекс має одночасний ефект, покращуючи запаси заліза, з хорошою переносимістю та ефективністю, що відкриває нові можливості для пероральної терапії залізом [18] [19] [двадцять].

Лікування ESA збільшує потребу в залізі, так що кількість заліза, що потрапляє всередину, навіть при щоденних добавках, недостатньо для адекватного еритропоезу. Тому часто потрібні парентеральні добавки заліза [21], які є більш ефективними, ніж перорально [22]. Таким чином, такий спосіб введення буде виборним у випадках непереносимості перорального заліза або коли цілі феритину та ІСТ не досягнуті.

У (табл. 4) описані препарати заліза, які найбільш часто використовуються при внутрішньовенному введенні. Декстран сьогодні вже не використовується через потенційні негативні наслідки. Глюконат, сахарат та ізомальтозид мають подібну ефективність [23] [24]. Однак глюконат недоступний в Іспанії, і Іспанське агентство лікарських засобів рекомендує не починати нові методи лікування ізомальтозидом через ризик серйозних реакцій гіперчутливості. Карбоксимальтоза дозволяє вводити до 1000 мг в/в одноразово, настоюючи протягом 15 хвилин. Це особливо цікаво пацієнтам, які перебувають на переддіалізі, перитонеальному діалізі, домашньому гемодіалізі чи пацієнтах з трансплантацією.

Усі доступні солі заліза можуть проявляти більш-менш рідкісні алергічні реакції, навіть анафілаксію, тому доцільно проводити первинне пробне введення з низькими дозами та повільною швидкістю інфузії, щоб забезпечити відсутність ускладнень.

Цілі лікування

Оскільки дефіцит заліза є найважливішою причиною неадекватної реакції на ЕРА, доцільно розпочинати лікування препаратами заліза до досягнення мінімальних рівнів відкладень заліза перед початком ЕРА. Крім того, внутрішньовенна терапія залізом призводить до зменшення потреби в ЕРА [25]. Відповідні рівні для початку терапії залізом у хворих на гемодіалізі вказані в (табл. 3). Для пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі або переддіалізі, ферритин у сироватці крові повинен бути> 100 нг/дл. Існує мало доказів щодо максимально рекомендованих рівнів, але, в принципі, здається розумним діяти в помірних кількостях, не перевищуючи рівні феритину в сироватці крові 500 нг/мл у пацієнтів без запалення або IST> 50% [26].

Побічні ефекти терапії залізом

Найбільш помітним ефектом є анафілактична реакція, хоча частота її застосування з новими препаратами дуже рідка. Однак були описані інші негативні ефекти, які пов'язані зі здатністю внутрішньовенного заліза генерувати вільні радикали та перекисне окислення ліпідів. У деяких дослідженнях описано підвищений ризик окисного стресу та смертності [27], хоча це не підтверджено іншими авторами [28] [29]. Однак у недавньому мета-аналізі рандомізованих контрольованих клінічних випробувань було показано, що високі дози внутрішньовенного заліза у пацієнтів із ЛП не пов'язані з підвищеним ризиком смертності, інфекції, серцево-судинних подій та госпіталізації [30].

Характеристики стимуляторів еритропоезу (ЕРС)

Введення рекомбінантного ЕРО (епоетину) три десятиліття тому, надходження інших ЕРА та їх широке використання у хворих на ХХН зробили ниркову анемію незначною проблемою.

В даний час в Іспанії існує чотири ЕЕО, які в основному диференціюються за середнім терміном служби. Його характеристики відображені в (табл. 5). Усі ЕЕО є безпечними та однаково ефективними при використанні відповідно до технічного паспорта. У випадку епоетину підшкірний шлях є більш ефективним, ніж внутрішньовенний шлях [31]. Дарбепоетин-α - це ЕРА, подібний до ЕРО, до якого включено 22 молекули сиалової кислоти, що змінює її фармакокінетику, помножуючи період її напіввиведення на три при внутрішньовенному введенні. Ці характеристики дозволяють ефективно вводити щотижня або раз на тиждень. Нещодавно представлений на ринку ESA - це CERA (безперервний активатор рецептора еритропоетину), який є епоетином-β, до якого додається поліетиленгліколева група, що забезпечує найдовший період напіввиведення та дозволяє застосовувати його в одній дозі щомісяця . Основні переваги довгострокових ЕРА у пацієнтів вдома, до яких належать ХХН, які не перебувають на діалізі, домашній гемодіаліз, перитонеальний діаліз та анемічні пацієнти з функціонуючою трансплантацією нирки, і у всіх них введення зазвичай здійснюється підшкірно.

У Європі доступні деякі біоподібні препарати епоетину, такі як Retacrit® (епоетин-зета) або Binocrit® (епоетин-α). Недавні дослідження показують еквівалентність безпеки та ефективності щодо вихідних молекул [32] [33], тоді як в інших дослідженнях використання біоподібних речовин вимагає збільшення дози до 40% [34].

В даний час інші типи ESA з різними механізмами дії знаходяться на різних фазах клінічних випробувань.

Мішень гемоглобіну

Кілька клінічних випробувань, розроблених на хворих на діаліз та переддіаліз, із цукровим діабетом та без нього, свідчать про те, що нормальні показники гемоглобіну не представляють суттєвих клінічних переваг, а можуть бути пов'язані з деякими несприятливими ефектами [35] [36] [37] [38] [39] [40]. Хоча інші дослідження показують, що високі показники гемоглобіну пов'язані з кращою якістю життя та фізичними вправами [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47], корекція ниркової анемії до нормального гемоглобіну значення не рекомендується.

Тому цільовий гемоглобін продовжує залишатися предметом суперечок, і керівні принципи клінічної практики не узгоджують рівні, яких слід досягти. У деяких з них, здається, економічні концепції та концепції відшкодування переважають більше, ніж клінічні критерії, і крім того, передбачається, що всі пацієнти однакові [48] [49] [50] [51] [52] [53]. Загалом, цільовий показник гемоглобіну повинен встановлюватися індивідуально, відповідно до характеристик кожного пацієнта, таких як вік, рівень фізичної активності, робоча ситуація та супутня патологія, і, як правило, повинен утримуватися між 10-12 г/дл гемоглобіну, ніколи не перевищуючи 13 г/дл при обробці ESA [54] [55].

У пацієнтів з низькою супутньою захворюваністю реакція на ЕРА зазвичай краща, досягаючи більш високих рівнів гемоглобіну з низьким ризиком серцево-судинних подій і з кращим рівнем виживання та госпіталізації [56] [57] [58], тоді як пацієнти, яким потрібні високі дози ЕСА, можуть представляють вищий рівень подій та ризик смертності, незалежно від рівня Hb [36] [59]. У випадках серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця, раку або діабету цільові показники гемоглобіну повинні бути дещо нижчими.

Рекомендації щодо лікування ЕКА

• У хворих на діаліз, після заповнення запасів заліза, лікування ESA розпочнеться, коли рівень гемоглобіну становить від 10 до 11 г/дл. Однак все частіше пацієнти, які перебувають на діалізі, отримують лікування анемії з запущеною стадією ХХН, тому коригувати потрібно лише дозу. При гемодіалізі переважно застосовувати внутрішньовенне введення, тоді як підшкірний шлях - вибір у хворих на ХХН без замісна терапія, на перитонеальному діалізі або у пацієнтів з трансплантацією нирки.

• При гемодіалізі середню початкову дозу можна оцінити в 4000-6000 МО/тиждень EPO-α або EPO-β, вводити один, два або три рази. Еквівалентна доза дарбепоетину-α становить 20-30 мкг/тиждень (коефіцієнт перерахунку 1: 200). Рекомендована доза CERA згідно з технічним паспортом становить 0,6 мкг/кг кожні 15 днів, а потім переходять до одноразової щомісячної подвійної дози, хоча в клінічній практиці їх можна починати з менших доз. У хворих на ХХН, перитонеальний діаліз або пацієнтів з трансплантацією нирки необхідні дози зазвичай нижчі.

• Гематокрит/гемоглобін слід перевіряти щонайменше щомісяця. У випадках інфекції або гострих запальних станів контроль проводитиметься частіше. Поклади заліза повинні бути постійно вище рекомендованих значень.

• Якщо реакція недостатня, дозу збільшуватимуть на 25-50% до досягнення цільового гемоглобіну, а якщо Hb> 12 г/дл, дози зменшуватимуть на 25%

• Дослідити можливі причини раптових змін рівня гемоглобіну, не змінюючи дози ESA, які часто зумовлені інтеркурентними запальними процесами або кровотечами, іноді субклінічними

• Дози епоетину, що перевищують 200-250 МО/кг/тиждень, або їх еквіваленти в інших довгострокових ЕРА повинні припускати певний тип стійкості.

• Після досягнення цільового гемоглобіну дози регулюються "методом спроб і помилок" відповідно до розвитку анемії.

• Бажано підтримувати стабільний рівень гемоглобіну. Його мінливість була пов'язана з вищими показниками смертності та госпіталізації [60] [61]. Однак взаємозв'язок між мінливістю та смертністю не ясний, оскільки це може бути сурогатним наслідком супутньої патології, і інші автори не знайшли цього [62] [63].

Побічні ефекти лікування ЕРА

Накопичений клінічний досвід використання ЕРС привів до дуже небажаних ефектів. (Таблиця 6) узагальнює найбільш релевантні. Збільшення гематокриту призводить до зменшення плазмової води, що спричиняє зменшення ефективності очищення гемодіалізу. З іншого боку, це спричиняє збільшення в’язкості крові, що може сприяти збільшенню коагуляції діалізаторів, особливо при застосуванні методів гемодіафільтрації після розведення.

У поодиноких випадках було описано підвищення артеріального тиску щодо швидкого підвищення рівня гемоглобіну. Механізми, що беруть участь, не ясні, хоча пропонуються різні можливості, які відображені в (табл. 7) [64] [65]. У випадках неконтрольованої артеріальної гіпертензії застосування ЕРА не буде показано.

В даний час чиста аплазія червоних клітин є винятковим ускладненням, спричиненим появою специфічних антитіл типу IgG проти ESA. Результатом є важка гіпорегенеративна анемія з дуже низьким рівнем ретикулоцитів і майже повною відсутністю попередників еритроцитів у кістковому мозку. Наприкінці 90-х рр. Спостерігалося різке збільшення захворюваності, що було пов'язано з деякими змінами, внесеними у виробничий процес епоетину-α, і що особливо вразило, коли його вводили підшкірно [66].

Низька реакція на ЕЕО

Взагалі, реакція на різні ЕРК сильно варіюється від одного пацієнта до іншого, але коли гемоглобін не зростає, як очікувалося, після лікування ЕРА, слід запідозрити інтеркурентний процес або деяку дефіцит харчування, що змінює реакцію. Найчастіші причини недостатньої реакції на ЕЕО перераховані в (Таблиця 8).

В даний час не існує точного визначення гіпореактивності на ЕЕО. Однак для встановлення об'єктивного критерію дози/відповіді було використано коефіцієнт між дозою епоетину в МО/кг/тиждень (або еквівалентною для інших ЕРА) та концентрацією Hb в г/дл., Відомий як еритропоетичний індекс опору. Цей взаємозв'язок дозволяє ідентифікувати пацієнтів із поганою реакцією, коли, як орієнтир, показник перевищує 25-30 МО на тиждень епоетину/кг ваги/г/дл або еквівалентних доз інших ЕСА.

Гіпореактивність на ЕСК пов'язана з вищою смертністю та частотою серцево-судинних подій [56] [57] [58] [67], ймовірно, як наслідок супутньої патології. Іноді причина гіпореактивності може бути абсолютно безсимптомною, і, можливо, пов'язані з цим фактори супутньої патології, які можуть зумовлювати її, повинні бути досліджені. Насправді, у субаналізі дослідження TREAT серед пацієнтів, віднесених до групи з високим гемоглобіном, у пацієнтів з гіпореактивністю на ЕСК було найбільше випадків [58]. Однак дефіцит заліза продовжує залишатися найчастішою причиною недостатньої реакції, за якою слідують стани запалення різного походження.

Інші терапевтичні заходи.

Фолієва кислота або добавки вітаміну В12 рекомендуються при зниженні рівня сироватки крові; Добавки вітаміну С або L-карнітину не рекомендуються, а використання андрогенів не виправдане через їх потенційні побічні ефекти.

У хворих на гемодіалізі використання надчистої води, біосумісних матеріалів, адекватних доз гепарину, щоб уникнути неодноразового залишення на діалізаторах гематичних залишків, а також мінімізація флеботомій для аналізів крові може допомогти оптимізувати ефект ЕРА.

Максимально уникайте переливання крові, особливо у пацієнтів з можливістю трансплантації нирки, хоча у випадках поганої реакції на високі дози ЕРК слід розглянути можливість періодичного переливання крові перед тим, як ще більше збільшувати дози ЕСА.