Рівень смертності від серцево-судинних захворювань в Іспанії дуже високий, що означає високі медичні, фармакологічні та лікарняні витрати на охорону здоров'я. Багато з цих захворювань походять від ускладнень, пов’язаних з атеросклерозом, запальним захворюванням, яке вражає артерії, завдаючи пошкодження їх стінкам. У цій статті ми хотіли оприлюднити цю хворобу, пояснивши, як вона виникає, як вона прогресує, які засоби використовуються для її діагностики та як ми можемо боротися з нею.

В Іспанії рівень смертності від серцево-судинних захворювань дуже високий, що призводить до високих медичних, фармакологічних та лікарняних витрат. Багато з цих захворювань виникають внаслідок атеросклерозу, запального захворювання, яке вражає артерії, що викликають ураження їх стінок. У цій роботі ми представляємо інформацію, щоб дізнатись більше про цю хворобу, про її походження, прогресування, інструменти, що використовуються для діагностики, та як ми можемо боротися з нею.

Що таке атеросклероз?

В Іспанії серцево-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смерті (28,6% чоловіків та 36,8% жінок) [1]. Трьома основними захворюваннями, які спричиняють найбільшу кількість смертей від серцево-судинної етіології, є ішемічна хвороба серця (ІС), цереброваскулярна хвороба та серцева недостатність неішемічного походження [1]. Однак аналіз важливості серцево-судинних захворювань лише як результат смертності не дозволяє кількісно оцінити справжній вплив цієї групи захворювань на населення Іспанії, оскільки існує велика кількість постраждалих осіб, травма яких спричинила стійку втрату працездатності. Багато ССЗ проявляються як наслідок появи процесів атеросклерозу, таких як ІЦ та цереброваскулярні захворювання, отже, важливість профілактики, діагностики та лікування атеросклерозу як фундаментального кроку у профілактиці ССЗ.

Атеросклероз - це хронічне запальне захворювання, яке вражає артерії середнього та великого калібру різних судинних русел і характеризується, по суті, появою уражень в артеріальній стінці. Не слід плутати атеросклероз з атеросклерозом, загальним терміном, який позначає потовщення та затвердіння артерій, незалежно від їх розміру. Як основна характеристика, під час прогресування атеросклерозу утворюються ураження в судинній стінці артерій (зазвичай їх називають атеромними бляшками), що складаються в основному з ліпідів, фіброзної тканини та запальних клітин. Поява бляшок атероми може спричинити пряме перешкоджання кровопостачанню сусідніх органів, хоча ситуація може ще більше ускладнитися, якщо бляшка розірветься. У цьому випадку на поверхні бляшки утворюється тромб, який при відшаруванні може перекрити кровопостачання органів, віддалених від початкових уражень. Хоча атеросклероз є системним захворюванням, він має тенденцію оселитися в артеріях, що забезпечують серце (коронарні), мозок (сонні, хребцеві та мозкові) та нижні кінцівки (клубові та стегнові) [2] .

Інструментами, які зазвичай використовуються для діагностики атеросклеротичної хвороби в субклінічній фазі, є [2]:

Таблиці ризиків:

Оцінка серцево-судинного ризику є непрямим наближенням до атеросклеротичного тягаря суб'єкта. Для розрахунку цього ризику на основі когортних досліджень було розроблено кілька таблиць та рівнянь, в яких шляхом введення різних параметрів (вік, стать, наявність факторів ризику) проводиться оцінка ризику розвитку серцево-судинної події протягом наступних кількох років отримується. років.

Анатомічні та молекулярні методи візуалізації:

Біомаркери сироватки крові при атеросклерозі:

В останні роки було запропоновано численні сироваткові маркери як предиктори атеросклерозу та його тромботичного ускладнення. Сюди входять маркери запалення, такі як С-реактивний білок (СРБ) або інтерлейкіни, та маркери тромбозу, такі як фібриноген або інгібітор активатора плазміногену I (PAI-1).

Індекс гомілковостопного суглоба:

Голеностопно-плечовий індекс (ABI) - це простий і відтворюваний тест, корисний для виявлення периферичних артеріальних захворювань (PAD). Це результат ділення систолічного артеріального тиску (SBP) кожної щиколотки на величину найвищого SBP будь-якої з плечових артерій. Таким чином, отримують 2 значення ABI, по одному для кожної нижньої кінцівки, вибираючи найнижче з двох як остаточне. 50% ABI на судинній території нижніх кінцівок щодо артеріографії.

Формування нальоту атероми

Щоб зрозуміти, як утворюються бляшки атероми, спочатку необхідно знати будову артерії та типи клітин, що її складають (рис. 1) [4]. Якщо ми зробимо переріз артерії, ми можемо розрізнити три шари, які називаються tunica intima, tunica media та tunica adventitia. Туніка інтима складається з ендотеліальних клітин, які вистилають внутрішню поверхню судини та підстилаючу сполучну тканину, безпосередньо контактуючи з ендотелієм; у людини також було встановлено, що вона містить невелику кількість гладком’язових клітин судин (VSMC) . Середовище оболонки є найтовстішим шаром артерії і в основному складається з VSMC та еластичних волокон. Tunica adventitia - це крайній шар артерії, він складається із сполучної тканини і багатий колагенами; у великокаліберних артеріях цей шар забезпечується мережею капілярів, званих vasa vasorum.

розвиток

Рисунок 1. Графічне зображення збільшення запалення судин під час атеросклеротичного процесу (зліва направо та зверху вниз). Різні перерізи артеріального судини демонструють морфологію від нормального зрізу до розриву нальоту атероми.

Обрамлені на цій запальній стадії артеріальної стінки, під час прогресування нальоту атероми, клітини гладких м’язів оболонки оболонки мігрують до інтими оболонки. VSMC в інтимі активують їх проліферацію надмірно і неконтрольовано (у відповідь на сигнали, такі як PDGF), сприяючи тим самим зростанню ураження. Склад інтими туніки докорінно змінюється, починаючи містити колаген та еластин, що виділяються VSMC, позаклітинним матриксом, більш типовим для середовища туніки. Проліферація VSMC та зміна складу позаклітинного матриксу призведуть до утворення субендотеліального волокнистого шару (фіброзної шапки), який буде покривати поверхню нальоту атероми. Під цим волокнистим шаром накопичуються запальні клітини, ліпіди, кристали холестерину та мертві клітини (багато пінисті клітини вступають в апоптоз і гинуть, виділяючи холестерин), утворюючи так зване некротичне ядро ​​[5,6] .

Як завершальний епізод цього патологічного прогресування, у розвинених атеромних бляшках відбувається розрив волокнистого шару, що призводить до виділення компонентів нальоту та накопичення циркулюючих тромбоцитів у зоні пошкодження; Тоді ми говоримо про вразливий наліт порівняно зі стабільними бляшками, в яких волокнистий шар не руйнується. Потім утворюється тромб, який може повністю або частково перешкоджати просвіту артерії в області зубного нальоту і, отже, перешкоджати циркуляції крові та надходженню кисню до різних тканин, спричинюючи загибель клітин або некроз тканин, зрошених зазначеною артерією, або відшаровуватися та перешкоджати судини далеко від зони появи нальоту [5,6] .

Дослідження проліферації клітин у бляшках атероми викликало великий інтерес в останні роки, і багато експертів з атеросклерозу зосередили свої дослідження на з'ясуванні, наскільки контроль цієї проліферації може бути ціллю, яка допомагає поліпшити еволюцію захворювання.

Розповсюдження в нальоті атероми

Поширення VSMC, як і інших типів клітин під час прогресування атеросклерозу, в даний час є об'єктом дослідження багатьох дослідницьких груп, оскільки механізми, що викликають і спрямовують цей процес в атеромних нальотах, точно не відомі. Робота, проведена на тваринних моделях (мишах), зосереджена на встановленні участі білків регуляторного клітинного циклу, таких як P53 та RB, та P27Kip1 та P21Cip1 (члени сімейства Cip/Kip) у цьому атерогенному контексті. Перш ніж говорити про ці дослідження, необхідно знати, що для вивчення атеросклерозу на мишах використовуються генетично модифіковані моделі, в яких усуваються білки, що беруть участь у транспорті холестерину через ендотелій (найбільш використовувані миші без ApoE та без LDLR). Ці тварини також піддаються дієті, багатій на холестерин і жир, щоб прискорити появу нальоту атероми в артеріях.

Одним з головних регуляторів проліферації в атеромних нальотах є ген Р53. Р53 - ген супресора пухлини, який активується у відповідь на стрес і, виконуючи роль фактора транскрипції, контролює клітинний цикл, викликаючи його зупинку у фазах G1 або G2, активуючи процеси апоптозу та клітинного старіння. Роль Р53 в атеросклерозі видається захисною: кілька досліджень інактивації Р53, як глобальної, так і специфічної для тканини, виявляють, що елімінація цього білка призводить до збільшення уражень атероми у мишей. Збільшення клітинної проліферації та зменшення апоптозу спостерігали в атеромних бляшках цих тварин, хоча точний механізм атеропротекторної ролі P53 до кінця не з’ясований, і існують експериментальні суперечки [7]. .

Подібне спостереження виявлено у мишей, у яких РБ був спеціально видалений в макрофагах, оскільки у цих тварин спостерігається збільшення рівня бляшок атероми, що утворюється внаслідок збільшення проліферації макрофагів, не впливаючи на апоптоз цих клітин. RB, як білок, який індукує зупинку клітинного циклу у фазі G1 та активує апоптоз, тому виконує атерозахисну роль, головним чином контролюючи проліферацію макрофагів у бляшках атероми.

Ген-супресор пухлини P27Kip1 діє, інгібуючи залежні від кінази цикліни, сприяючи тим самим спокою клітини, і пригнічується мітогенними сигналами, що дозволяє клітині входити в клітинний цикл. Як і у випадку з P53 та RB, інактивація P27Kip1 на мишачих моделях прискорює атеросклероз, збільшуючи проліферацію VSMC та макрофагів у бляшках атероми та впливаючи на запальну реакцію в ураженнях, збільшуючи експресію макрофагами цитокінів CCL2/MCP-1 та CCL5/РАНТС.

На відміну від того, що спостерігалося при P53, RB та P27Kip1, інактивація P21Cip1, головного цільового гена P53, зменшує атеросклероз на мишачих моделях. Ця несподівана проатерогенна роль P21Cip1, здається, не залежить від його ролі модулятора клітинного циклу, спостерігаючи, що коли P21Cip1 інактивований, активуються інші регулятори клітинного циклу (P16Ink4a, RB та P53), які компенсують дефіцит P21Cip1 в експериментальних моделях. і, отже, розповсюдження в бляшці атероми це не вплине. Його проатерогенна роль буде більше пов’язана з його дією на макрофаги, активізуючи вироблення прозапальних цитокінів, інгібуючи їх апоптоз і знижуючи їх фагоцитарну активність.

Багато доказів на моделях тварин про роль проліферації у розвитку атеросклерозу можна перенести на захворювання людей. У тканинах людини спостерігається більша розростання пошкоджень атероми порівняно зі здоровими артеріальними ділянками (хоча в цьому ми також можемо знайти деякі суперечки). Паралельно було також видно, що існує диференціальна експресія регуляторів клітинного циклу між здоровими артеріальними зонами та ураженнями атероми.

Клінічні перспективи в області атеросклерозу

Скорочення

PAD: захворювання периферичних артерій
ССЗ: серцево-судинні захворювання
ІС: ішемічна хвороба серця
ITB: гомілково-плечовий індекс
ЛПНЩ: ліпопротеїди низької щільності
PAI-1: інгібітор активатора плазміногену-1
SBP: систолічний артеріальний тиск
СРБ: С-реактивний білок
PESA: Прогресування раннього субклінічного атеросклерозу
КТ: комп’ютерна томографія
VSMC: судинні клітини гладких м’язів