Меланома - пухлина, яка виникає в результаті трансформації меланоцитів, клітин, що продукують пігмент. Хоча на це припадає лише 4% пухлин шкіри, це спричиняє 79% смертей від пухлин шкіри (1).
ЕПІДЕМІОЛОГІЯ
Меланома належить до пухлин зі значно більшим числом. За останні 30 років захворюваність зростала на 3% щороку. В даний час вона варіюється від 0,2/100 000 жінок в Індії до 42/100 000 у Північному Квінсленді, Австралія (2, 3). У чоловічого населення захворюваність коливається від 0,5 до 49 на 100 000 жителів. У Чеській Республіці захворюваність у 2002 р. Становила 10,5/100 000 для чоловіків та 9,6/100 000 для жінок (1). Завдяки ранньому виявленню меланоми смертність зростає значно повільніше, ніж захворюваність (рисунок 1). Ймовірно, це пов’язано зі збільшенням виявлення меланом на ранніх стадіях. На додаток до вже згаданих географічних відмінностей, на епідеміологію впливають також стать, вік (піки у віці 30-40 та 55-70) та расові відмінності (5).
ЕТІОПАТОГЕНЕЗ
Перетворення меланоцитів в меланому можна розділити на кілька стадій. У першій спостерігається аберантний ріст і розростання неоцитів, які утворюють гнізда з різним ступенем дисплазії. Наступним кроком є злоякісне перетворення клітин у атипові меланоцити. На цій стадії пухлина радіально поширюється в епідермісі і може досягти дермоепідермальної межі (так звана фаза радіального росту). Поступово пухлина проникає в глибину дерми (вертикальна фаза росту). Остання стадія - вторгнення пухлинних клітин в лімфатичні або кровоносні судини (рис. 2) (6).
Розвиток меланоми є наслідком порушення навколишнього середовища механізмів клітинного генетичного контролю. Хромосомні аберації на хромосомах 1, 6, 7, 9, 10 і 11 описані як у спорадичних, так і в сімейних меланомах. Фототип і природний захист шкіри від ультрафіолетового випромінювання генетично зумовлені (7). Ідентифіковано два підозрілі гени, які впливають на регуляцію циклінозалежних кіназ (CDKN2A) на хромосомі 9p21, опосередкованої кодуючим білком p53 та CDK4 на хромосомі 12q14 (8). Мутація CDKN2A, ймовірно, має місце при сімейних та множинних меланомах. Також важливим є той факт, що більшість клітинних ліній меланоми містять мутації гена BRAF (70%), який є ключовим компонентом шляху RAS, що перешкоджає реакції клітин на вплив УФ. Кіназа RAF також відома як інгібітор апоптозу. Мутації онкогенів, таких як BCL-2, BRAF, NRAS та інші, були предметом досліджень останніх років. Їх значення також полягає в тому, що вони служать терапевтичними цілями. Серед факторів навколишнього середовища ультрафіолетове випромінювання відіграє домінуючу роль, особливо в діапазонах UVB (260 - 320 нм) та UVA (320 - 400 нм). Хоча точний механізм УФ-індукованого канцерогенезу невідомий, дослідження останніх років принесли значний зсув у знаннях у цій галузі.
Патогенетично використовується наступне:
• генотоксичні пошкодження,
• мітогенний ефект,
• і втрата імунологічного нагляду (9).
Таким чином, перетворення пігментованого невусу на меланому відбувається завдяки взаємодії генетичних факторів, впливу УФ-випромінювання та змін у мікросередовищі. Молекулярно-біологічні методи дослідження показують, що мікросередовище відіграє важливу роль у процесі злоякісного перетворення меланоцитів. Описані зміни в експресії молекул адгезії, таких як кадгерини та бета-інтегрини, що сприяють інвазії клітин пухлини. Гіперекспресія факторів росту та цитокінів також бере участь у трансформації та інвазії (bFGF - основний фактор росту для фібробластів, HGF - фактор росту для гепатоцитів, PDGF - фактор росту, отриманий з тромбоцитів, інтерлейкін-8 та інші) (6, 10, 11).
ФАКТОРИ РИЗИКУ
1. Вплив сонця. Багато досліджень підтвердили зв'язок між перебуванням на сонці та меланомою. Повідомляється, що до двох третин меланом може бути пов’язано з перебуванням на сонці. Групи ризику, як видається, складають групи, які мають тенденцію до опіків шкіри (фототип I) та періодичні епізодичні опіки шкіри до 18 років (7, 12).
2. Важливим фактором у розвитку меланоми є також кількість і розмір невусів. Кількість невусів визначається генетично, але може бути змінена під впливом сонця в дитинстві. Менсфілд стверджує, що наявність п’яти невусів діаметром більше 6 мм збільшує ризик розвитку меланоми втричі. Крім того, ризик зростає із збільшенням кількості атипових невусів (13). За словами Таккера, наявність одиночних диспластичних невусів збільшує ризик розвитку меланоми в 2,3 рази, тоді як наявність більше п'яти уражень збільшується до десяти разів. Вроджені гігантські невуси (понад 20 сантиметрів) також є фактором ризику (14).
3. Виникнення меланоми в сімейному та особистому анамнезі хворого. Приблизно у 10% пацієнтів меланома є у близького родича. Сімейна поява меланоми може бути генетично обумовленою (наприклад, мутації гена супресора пухлини CDKN2A). Через анамнестичні ризики рекомендується обстеження суміжних хворих на меланому. Наявність меланоми в особистому анамнезі є показником для послідовної дизенсаризації інших пігментованих уражень.
4. Інші фактори ризику. Xeroderma pigmentosum є важливим, але, на щастя, дуже рідкісним фактором. Інші фактори становлять відносний ризик. Сюди входять вагітність, старший вік, тривала терапія PUVA (понад 250 застосувань) та деякі фенотипові фактори, такі як фототип I (15).
ДІАГНОСТИКА
Діагноз меланоми поділяється на пребіотичний a біопсія. Пребіопсія включає клінічні обстеження, дерматоскопічні дослідження, сонографію шкіри та інші неінвазивні методи візуалізації (конфокальна мікроскопія, оптична когерентна томографія). Дерматогістопатологічне обстеження та обстеження лімфатичних вузлів дозорних включаються в біопсійну діагностику (16).
А. Пребіоптична діагностика
Клінічна діагностика
Діагностика меланоми в типових випадках не викликає проблем. Однак у нетипових випадках він часто є джерелом діагностичних помилок. Урбанчек та ін. проаналізував частоту діагностичних помилок меланоми у когорті з 936 пацієнтів. Неправильний діагноз виявлено у 16% (17).
У підручниках розділено чотири основних морфологічних типи меланоми (17):
• поверхнево розповсюджується (60 - 70%),
• вузликовий (15 - 30%),
• злоякісна меланома лентіго (4 - 10%),
• акролентигінозний (2 - 8%, з більшою часткою у азіатів та чорношкірих),
• інші, не підлягають класифікації.
З атипових форм найбільші проблеми викликає амеланотична меланома. Діагностичні труднощі можуть спричиняти також атипові ділянки, наприклад, у капілярах та слизових оболонках. Приклади атипових меланом показані на малюнку 1. 4.
Дерматоскопія
Дерматоскопія (син. Епілюмінесцентна мікроскопія, поверхнева світлова мікроскопія) широко застосовується неінвазивним методом in vivo з 90-х років минулого століття і зараз вважається рутинним обстеженням (20).
Принцип дерматоскопії аналогічний як отоскопії, так і ендоскопічним методам. Дерматоскоп - це збільшувальне скло, яке відображає структури, які не видно неозброєним оком завдяки його освітленості та збільшенню в 10 - 20 разів. Виділення змін у глибинних шарах епідермісу, дермоепідермального з'єднання та папілярної дерми полегшує використання занурення (19). Дерматоскопи використовують - залежно від типу пристрою - поляризоване та неполяризоване світло. Хоча неполяризоване світло показує кращі поверхневі структури, поляризоване світло не показує верхніх 0,06 - 0,1 мм шкіри і використовується для виявлення більш глибоких структур, таких як колагенові пучки або судини.
Дерматоскопія збільшує діагностичну чутливість меланом на 10-27% і значно зменшує кількість непотрібно вирізаних доброякісних ушкоджень (21, 22, 23). У дослідженні Вестергарда діагностична точність виявлення меланоми за допомогою дерматоскопа становила 90%, неозброєним оком лише 74% (21).
Дерматоскопічна діагностика включає три аспекти: когнітивний аспект, що представляє оцінку загальних властивостей ураження, порівняльний аспект, що представляє еволюцію ураження (так зване явище потворного каченяти) та інтерактивний, що дозволяє порівняти останні зміни (24) . Дерматоскопічна діагностика має два основних етапи. Першим кроком є диференціація пігментних та непігментних уражень. Чен повідомляє про 85-відсоткову чутливість та 94-відсоткову специфічність першого кроку (25).
Другим кроком є оцінка доброякісної або злоякісної природи пігментованого ураження (рис.5).
Приклади дерматоскопічних зображень показані на малюнках No. 6 і 7.
Найпростіша та на практиці найбільш часто використовувана оцінка дерматоскопічної знахідки проводиться на основі правил ABCD (асиметрія, межа, колір, діаметр), які кількісно визначаються та множаться на відповідний коефіцієнт. Результат є сумою окремих пунктів і називається загальним дерматоскопічним балом - TDS (26). Оскільки бальні системи в загальній практиці забирають багато часу та мають обмежене використання, діагноз визначається на основі морфологічного аналізу ураження, так званого аналіз структури. Це, крім хороших знань про дерматоскопічну морфологію, також вимагає, звичайно, великого досвіду. У той час як у навчених дерматологів дерматоскопія підвищує діагностичну точність виявлення меланоми, не значно подовжуючи час обстеження, у непідготовлених лікарів це може зменшити правильний діагноз (28). Хорошим та економічним часом методом, придатним для скринінгових та контрольних обстежень у пацієнтів з великою кількістю невусів, є фотографування всього тіла, яке не проводиться у Словаччині (27).
Сонографія шкіри
Інші методи розслідування
Рефлекторна конфокальна мікроскопія (RCM). Це дослідження епідермісу та папілярної дерми in vivo з результатом, що наближається до гістологічної картини. Низькоенергетичний лазер застосовується плямами і виявляє відбиття світлових плям через перфорований фільтр. Серія горизонтальних зрізів товщиною 2 - 5 мкм, максимум до 200 - 300 мкм, т. j. в сосочкову дерму. Оптичне волокно RCM використовує або метод відбиття, заснований на різному відбиванні структур меланосоми та меланіну, або метод флуоресценції, при якому розподіл специфічних мічених флуоресцеїном антитіл різний. Меланін та меланоцити є придатними структурами-мішенями для виявлення конфокальної мікроскопії. RCM використовується як додатковий метод діагностики другого ряду для дерматоскопічного обстеження (29). В даний час розробляються алгоритми діагностики меланоми за допомогою РКД. Незважаючи на те, що це перспективний метод, недоліком є висока вартість пристрою та необхідність тривалої підготовки слідчого. Метод розслідування пов'язаний з кількома європейськими центрами. Мета-аналіз цього методу тестування вказує на чутливість 93% та специфічність 76% (30).
Оптична когерентна томографія та магнітно-резонансна томографія шкіри в даний час є більше експериментальним методом, який прив'язаний до вузькоспеціалізованих робочих місць. Їх значне проникнення в звичайну практику не очікується.
B. Діагностика біопсії
Гістопатологічна діагностика меланоми є основною передумовою оптимального лікування. Це вимагає тісної співпраці між клініцистом та патологоанатомом. Оцінка знахідок досвідченим дерматогістопатологом, ерудит у цій галузі та повага сучасних знань, надає клініцисту найціннішу діагностичну інформацію.
Гістопатологічний висновок повинен включати такі параметри:
1. гістологічний підтип пухлини,
2. Товщина пухлини в міліметрах (Бреслоу) - найважливіша прогностична особливість,
3. Глибина вторгнення Кларка (табл. 1) - крім деяких особливих випадків, визначення не має значення,
4. наявність/відсутність виразки,
5. горизонтальна/вертикальна фаза зростання,
6. інтенсивність інфільтрату лімфоцитів,
7. мітотичний індекс (кількість мітозів на мм 2),
8. наявність лімфатичної/судинної проліферації + - периневральна проліферація,
9. наявність/відсутність регресії,
10. наявність залишків нервових структур.
Приклади гістопатологічної картини меланоми наведені на малюнках No. 9 і 10.
У випадках, коли діагноз неможливо поставити з основним фарбуванням гематоксилін-еозином (наприклад, амеланотична, десмопластична меланома, дрібноклітинні пухлини), показано імуногістохімічне дослідження. Найбільш часто використовуваними імуногістохімічними маркерами є білок S-100 та моноклональні антитіла проти HMB-45, Melan A/Mart-1 та Ki-67. Кожне з імуногістохімічних плям має специфічне діагностичне значення. В останні роки для підвищення точності діагностики були розроблені молекулярно-генетичні інвазивні та неінвазивні методології. Пластирний неінвазивний тест для виявлення мРНК двох меланомоспецифічних генів розроблений експериментально, і майбутнє покаже його потенційне використання на практиці (31).
У зв’язку із запровадженням нових цілеспрямованих методів лікування молекулярний тип меланоми стає все більш важливим. Найбільш поширені включають дослідження мутацій онкогенів та протоонкогенів BRAF, включаючи MEK, PD1-ліганд та c-kit у первинних пухлинах та метастатичних вогнищах.
ВИСНОВОК
За останні роки діагноз меланоми перейшов на більш високий рівень. Стосовно цілеспрямованої терапії та імунотерапії йдеться про т.зв. терагностика, терапія, пов’язана з діагностикою. Однак, незважаючи на впровадження сучасних інструментальних методів обстеження, діагностичні помилки не рідкість. За кордоном існує тенденція оцінювати точність діагностики спеціалізованих робочих місць за допомогою різних статистичних інструментів, таких як діагностичний індекс меланоми. Звідси необхідність більш інтенсивної та систематичної освіти дерматологів, хірургів та лікарів загальної практики.