Більше століття тому Харві Кушинг ввів термін «мультигландулярний синдром», щоб описати розлад, що характеризується розвитком центрального ожиріння, високим кров’яним тиском, слабкістю м’язів проксимальних м’язів, цукровим діабетом, олігоменореєю, гірсутизмом, тонкою шкірою та екхімозом. Кушинг знав, що цей синдром пов'язаний з раком надниркових залоз, і підозрював, що в деяких випадках може бути гіпофізарний компонент.
6 вересня 1911 року він зробив краніотомію одному зі своїх пацієнтів (відомий як випадок XLV), але не виявив пухлини гіпофіза. У своєму описі справи він далі говорить, що "ми можемо бути на шляху до визнання наслідків гіперадреналізму". З часом стало ясно, що розлад може бути викликаний невеликими базофільними аденомами гіпофіза. Цей мультигландозний синдром відомий як синдром Кушинга.
Фуллер Олбрайт забезпечив наступний концептуальний прорив у надзвичайній доповіді, опублікованій у першому томі Лаврентієвої гормональної конференції "Вплив гормонів на остеогенез у людини":
Ми вважаємо, що протоплазма загалом, як і кістковий протоплазматичний матрикс, постійно анаболізується і катаболізується одночасно. Фактор, що збільшує катаболізм, призвів би до того ж чистого результату, що і фактор, який гальмує анаболізм, але можуть бути відмінності. Я вважаю, що гормон "S" [кортизол], більше ніж катаболічний, є антианаболічним ... При адреногенітальному синдромі - антианаболізмі. йому протидіє підвищений анаболізм через надлишок гормону "N" [тестостерон]. Цей антианаболізм протоплазми при синдромі Кушинга пояснює не тільки остеопороз, але також м’язову слабкість, тонку шкіру, ймовірні синці та, можливо, атрофію лімфоїдної тканини та тимусу.
Однак у проміжні роки фізичне обстеження пацієнтів із підозрою на надлишок глюкокортикоїдів було зосереджено на анаболічних змінах, особливо виключаючи антианаболічні зміни. Зі стрімко зростаючим рівнем ожиріння серед загальної популяції синдром Кушинга вже не можна надійно відокремити від метаболічного синдрому простого ожиріння лише на основі анаболічних ознак. Однак при синдромі Кушинга антианаболічні зміни слугують для диференціації.
Фізичний іспит
Майже третина американського населення страждає ожирінням. Загальна поширеність метаболічного синдрому серед людей із ожирінням, за оцінками, становить 10%. Клінічна картина цього синдрому майже така ж, як і у синдрому Кушинга. Поширеність пацієнтів з недіагностованим синдромом Кушинга становить близько 75 випадків/1 мільйон людей.
Виходячи з цих оцінок поширеності, шанс у 1 людини з ожирінням, гіпертонією, гірсутизмом, діабетом 2 типу та дисліпідемією має синдром Кушинга 1 на 500. У часи Харві Кушинга, коли ожиріння було рідкісним, діагноз "Синдром Кушинга" був найбільш певним аспект управління цим розладом. Сьогодні щодо допомоги пацієнтам із синдромом Кушинга встановлення діагнозу є найменш певним аспектом.
Метаболічний синдром, спричинений гіперсекрецією глюкокортикостероїдів, можна відрізнити від метаболічного синдрому, пов’язаного з ожирінням, шляхом ретельної оцінки антианаболічних ефектів кортизолу. Ці ефекти - остеопенія, тонка шкіра та екхімоз - є у пацієнтів із синдромом Кушинга, але не у пацієнтів із простим ожирінням.
Пацієнти, у яких діагностовано рентгенологічно остеопороз, частіше мають синдром Кушинга, ніж ті, у кого немає остеопорозу, із позитивним коефіцієнтом вірогідності 11. Сьогодні показник z-2 в поперековому відділі хребта підтримує цей критерій. Для цього вимірювання зазвичай використовується шкіра, що покриває проксимальну фалангу середнього пальця недомінантної руки.
Вимірювання товщини шкірної складки.
Вимірювання проводиться штангенциркулем та лінійкою мікрометра або міліметра (панель А). Створюється шкірна складка (панель B) і вимірюється штангенциркулем (панель C). Товщина шкірної складки зчитується на лінійці. У цьому випадку товщина становить 3 мм (панель D).
Шкіра вважається тонкою, якщо її товщина становить 1 см у діаметрі, і вони не пов'язані з травмою, такою як венепункція; вони частіше страждають синдромом Кушинга, ніж пацієнти без цих даних, із співвідношенням ймовірності 4.
Якщо поширеність випадків недіагностованого синдрому Кушинга серед популяції людей з метаболічним синдромом, пов’язаним із ожирінням, відома, ймовірність наявності у людини синдрому Кушинга можна обчислити, використовуючи коефіцієнт вірогідності антианаболічних характеристик, що спостерігається при фізичному обстеженні. Коефіцієнти ймовірності можна перетворити на ймовірності, використовуючи теорему Байєса. Цьому перетворенню особливо сприяє номограма Фагана для цієї мети.
Поширеність недіагностованого синдрому Кушинга невідома, але може бути оцінена. Двоє людей/1 мільйон населення щороку помирають від раку наднирників. Поточна тривалість життя пацієнтів з адренокортикальною карциномою після діагностики становить від 2 до 4 років. Якщо припустити, що для постановки діагнозу потрібно 3 роки, поширеність недіагностованого синдрому становить 6 випадків на мільйон. У більшості випадків із синдромом Кушинга у середньому 8% пацієнтів мають карциному надниркових залоз.
Автор підрахував, що якщо 6 людей/мільйон відповідають 8% групи, то загальна група синдрому Кушинга становить 75 людей/мільйон, або 24000 людей. Якщо 24 000 пацієнтів включені до групи метаболічних синдромів, яка складає 12 мільйонів людей, поширеність синдрому Кушинга становить 0,002 або 0,2%. З імовірністю 0,2% та коефіцієнтом вірогідності 116 для тонкої шкіри, 18 для остеопенії та 4 для екхімозу, ймовірність того, що пацієнт із цими 3 висновками має синдром Кушинга, становить 95%.
Вільний кортизол у сечі
Діагностика всіх ендокринних захворювань вимагає клінічної картини, сумісної із захворюванням, а також виявлення патофізіологічних причин. Оцінку впливу надлишку глюкокортикоїдів можна зробити за цілодобовим рівнем вільного кортизолу в сечі. Існує 2 типи вільного кортизолу: кортизол, не зв’язаний з білками плазми, і кортизол, не кон’югований із сірчаною або гіалуроновою кислотою. Кортизол, не зв’язаний з білками, фільтрується в клубочку і потім реабсорбується в збірній протоці. Близько 3% відфільтрованого кортизолу виводиться із сечею.
Отже, вільний кортизол у сечі не кон’югується, і його рівень у сечі відображає рівень вільного біоактивного кортизолу в плазмі. Рівень вільного кортизолу вимірюють у 24-годинній пробі сечі, в середньому збільшуючи секрецію кортизолу вранці та знижуючи секрецію кортизолу вдень та ввечері. Також вимірюють рівень креатиніну в сечі, щоб визначити, чи повний збір. Рівень креатиніну
Диференціальна діагностика
Якщо кортикотропін у плазмі крові можна виміряти, процес захворювання залежить від кортикотропіну. Якщо кортикотропін не піддається вимірюванню, процес не залежить від кортикотропіну. Залежні від кортикотропіну причини синдрому Кушинга поділяються на ті, при яких кортикотропін походить від гіпофіза (евтопічні причини), а також походження інших причин (позаматкові причини). Ця диференціація проводиться шляхом вимірювання плазмового кортикотропіну нижнього петросального синуса та одночасного вимірювання кортикотропіну в периферичній (антекубітальній) плазмі відразу після стимуляції секреції кортикотропіну гіпофіза гормоном, що вивільняє кортикотропін.
У зразках, отриманих через 4, 6 та 15 хвилин після зазначеної стимуляції, еутопічна секреція кортикотропіну асоціюється із співвідношенням кортикотропін/периферичний/центральний кортикотропін у плазмі та центральній крові ≥3. Ектопічна секреція кортикотропіну пов’язана із співвідношенням центрального/периферичного кортикотропіну 60% через 15 хвилин, майже напевно, пухлиною. Ці пухлини можна успішно лікувати за допомогою лапароскопічної адреналектомії.
Мікронодулярний та макронудулярний синдроми зазвичай вражають обидві надниркові залози. Вузлики виділяють кортизол. Кортикотропін пригнічується, як і міжвузлова тканина надниркових залоз. Двостороння черезшкірна адреналектомія з подальшим введенням глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів є лікувальною.
пухлини надниркових залоз які виділяють більше одного гормону (кортизол та андрогени або естрогени) майже завжди є злоякісними. Показано хірургічне видалення всіх виявлених захворювань, а також ретельний пошук метастазів, які у разі виявлення слід видалити. Зазвичай для цього потрібна відкрита адреналектомія. Само собою зрозуміло, що пухлини надниркових залоз, вузлики та метастази повинні лікуватися більш досвідченими онкохірургами-ендокринологами.
Якщо після транссфеноїдної мікроаденомектомії ранковий рівень кортизолу в плазмі становить 0, операція пройшла успішно. Пацієнта слід лікувати оральним гідрокортизоном (12 мг/м 2 поверхні тіла), один раз на день вранці та кожні 3 місяці, проходити стимуляційний тест тетракозактидом. Коли рівень кортизолу в плазмі, стимульований тетракозактидом, перевищує 20 мкг/дл, його введення можна призупинити. Те саме правило застосовується у випадку односторонньої адреналектомії. Якщо адреналектомія двостороння, кортизол у дозі 12-15 мг/м 2/добу та флудрокортизон у дозі 100 мкг/добу слід призначити як терапію протягом усього життя.
Резюме
Епідемія ожиріння спричинила необхідні зміни в оцінці та лікуванні пацієнтів із синдромом Кушинга. Найбільш помітною зміною є значення, яке надається антианаболічним аномаліям цього синдрому, що може створити надійну основу для розрізнення пацієнтів із синдромом Кушинга від пацієнтів із більш численним ожирінням та метаболічним синдромом. У цій галузі ще можна багато зробити. Коефіцієнт вірогідності слабкості проксимальних м'язів відомий і може бути відомий з приводу атрофії мозку та затримки росту у дітей. Тест на придушення дексаметазону, хоча і досі залишається дуже популярним, більше не відіграє ролі в оцінці та лікуванні пацієнтів із синдромом Кушинга.
Потрібні лише 3 біохімічні тести: вимірювання вільного кортизолу в сечі, кортикотропіну в плазмі та кортизолу в плазмі. Виведення вільного кортизолу з сечею - це тест, який підтверджує клінічний діагноз синдрому Кушинга. Щоб бути надійним, кількісне визначення кортизолу повинно проводитися суворо, використовуючи рідинну хроматографію високого тиску з подальшою мас-спектрометрією. Вимірювання кортикотропіну в плазмі крові використовується для розрізнення кортикотропінозалежного синдрому Кушинга від кортикотропінового незалежного синдрому Кушинга та диференціації еутопічного від ектопічного секрету кортикотропіну.
У всіх пацієнтів із синдромом Кушинга, залежним від кортикотропіну, слід робити забір нижньої петрозальної пазухи через високу поширеність нефункціональних аденом гіпофіза, виявлених випадково у цих пацієнтів. Вимірювання кортизолу в плазмі призначене лише для одного використання: для визначення успіху або невдачі транссфеноїдної мікроаденомектомії або адреналектомії. Якщо ранковий рівень кортизолу в плазмі крові не вимірюється після операції (Короткий зміст та об'єктивний коментар: Дра. Марта Паппонетті