Дзеркало молекулярної хвороби.

дослідження

ПАРАДОКС ФКУ. КОРОТКА ІСТОРІЯ ГЕНЕТИЧНОЇ ХВОРОБИ
Дайан Б. Пол та Джеффрі П. Броско. Johns Hopkins University Press, Балтимор, 2013.

Хвороба є фундаментальним аспектом людського стану, як завжди. Аналіз кісток, палеопатологія, виявляє, що хворобливі процеси набагато старші за письмові свідчення про них. У людини хвороба наполегливо становить соціальну та мовну сутність, а також культурне та біологічне явище. У період Гіппократа, більше двох тисяч років тому, лікарі покладались на слова пацієнта, не маючи жодної допомоги, крім власного спостереження за пацієнтом, їх клінічного ока, для діагностики лихоманки або інфаркту. Теоретичними інструментами були філософія чотирьох елементів та гуморальна теорія. Але лихоманка, як ми знаємо зараз, - це не хвороба, як її вважали тисячоліттями, а симптом, реакція організму на обставини, що викликають. Теорія гумору, як і фізика Арістотеля, була дезавуйована століття тому.

Клінічні дослідження, проведені патологоанатомами, хіміками та бактеріологами в 19 столітті, допомогли створити концепцію хвороби як певної сутності, заснованої на механізмі. Протягом свого активного професійного життя багато лікарів ніколи не зіткнуться з фенілкетонурією або ФКУ новонароджених. Але у всіх медичних навчальних закладах викладаються його відмінні ноти, симптоматика, профілактика та терапія. Починаючи з шістдесятих років у багатьох країнах обов’язковим є відстеження наявності у новонародженого цього генетичного розладу, що спричиняє серйозне погіршення психіки, якщо його не виявити вчасно і вилікувати суворою та складною дієтою. Програми, що проводяться з метою виявлення ФКУ та вирішення проблем раннього лікування, заслуговують на визнання суспільством. Ті, хто захищає фундаментальні дослідження в галузі генетики, заявляють про незаперечний успіх.

Фенілкетонурія - рідкісне захворювання, яке вражає кожну п’ятнадцять тисяч людей. Якщо його виявити в перинатальному періоді, а новонародженому дають дієту з низьким вмістом фенілаланіну, незамінної амінокислоти, що міститься в харчових білках, уникає глибокого психічного погіршення, яке воно спричиняє. Це вимагає, щоб дитину з ФКУ, яка є абсолютно нормальною у всьому іншому, визначили такою в перші тижні життя. В результаті мутації, успадкованої від обох батьків, люди з ФКУ мають незначну активність печінкового ферменту - фенілаланінгідроксилази (ПАУ), яка каталізує перетворення фенілаланіну в тирозин. Коли нормальний метаболічний шлях перекритий, фенілаланін та його метаболізм накопичуються в крові та інших тканинах і погіршують нормальний розвиток мозку новонародженого. Пошкодження відбувається після народження, оскільки в утробі матері плід захищений метаболізмом матері, що очищає надлишок фенілаланіну.

Те, що втручання в навколишнє середовище може кардинально змінити перебіг генетичного розладу, зробило його привабливим прикладом для критиків генетичного детермінізму та любителів генетичного тестування; ті використовували його у суперечках щодо генетики IQ та соціобіології; вони знайшли етичну підтримку в своїй програмі для легітимізації генетичних тестів.

Характерними симптомами ФКУ є: когнітивні порушення, судоми, мікроцефалія, висип, невтішна хода, гіперактивність, непередбачувана поведінка та сильний затхлий запах у сечі. Коли синтез меланіну в ФКУ також переривається, у пацієнта блакитні очі, світле волосся та світла шкіра. Подібні прояви обумовлені збоєм організму в процесі переробки фенілаланіну. Люди не виробляють фенілаланін ендогенно, але повинні отримувати його з раціону. Частина цього йде на синтез нових білків та інші функції. Решта стає іншою амінокислотою, тирозином.

Хоча ФКУ часто описують як простий менделівський розлад, правда полягає в тому, що у всьому, що його оточує, немає нічого простого, навіть генетика. У локусі гена PAH виявлено більше п’ятисот мутацій. Така генетична гетерогенність пов'язана з неабиякою клінічною гетерогенністю. Більшість людей з діагнозом ФКУ є гетерозиготними; тобто вони успадкували від батьків дві різні мутації гена PAH. Це означає, що ФКУ може бути легким, середнім або важким, з різними наслідками для лікування.

Для вчених та клініцистів на початку ХХ століття фенілкетонурія була головоломкою, яка пов’язувала біохімію та симптоми. Для постраждалих дітей та їх сімей патологія означала життя з інтелектуальним занепадом. Виживання пацієнтів залежало від них власних та від соціального середовища. У 20-х роках у громаді почало формуватися усвідомлення потреб людей з когнітивними порушеннями. Таким чином, було встановлено, що при кращому навчанні в школі діти можуть покращити свій IQ. Але вже в 30-х роках минулого століття кілька експериментів, які лікували, маніпулюючи дієтою, дітей з фенілкетонурією не вдалися. Стратегія виключення білкової їжі з раціону призвела до недоїдання, а альтернативний варіант створення синтетичної їжі з чистими амінокислотами був надмірно дорогим. У Сполучених Штатах Джордж Джервіс та Річард Блок запропонували видалити надлишок фенілаланіну з природних білків за допомогою вугільного фільтрування, але незабаром його видалили на скрап.

У 1934 р. Норвезький лікар Івар Абсжоерн Фолінг повідомив про взаємозв'язок між фенілпіровиноградною кислотою в сечі та розумовим зниженням. Структурно фенілаланін та фенілпіровиноградна кислота дуже схожі (вони розходяться лише при заміні аміногрупи атомом кисню); дві сполуки тісно і метаболічно пов’язані. Фоллінг припускав, що кислота виробляється, коли нормальний метаболізм фенілаланіну блокується, що призводить до погіршення метаболічного процесу в патологічному шляху. Він назвав цей стан imbecillitas phenylpyruvica, оскільки він мав серйозне пошкодження мозку; згодом його назвали "хворобою Фоллінга" на його честь. Тоді не було задовільного способу вимірювання фенілаланіну в крові або сечі. Він винайшов разом зі своїми колегами тест, щоб переконатись, що у постраждалих людей надмірний рівень фенілаланіну - діагностичний тест, підтримуваний хлоридом заліза. Відкриття Фоллінга не привернуло уваги, поки Лайонел Пенроуз не розправився з фенілкетонурією.

Він зобов'язаний Лайонелу Пенроузу та Джуді Гірш Квастель своєю нинішньою назвою: фенілкетонурія (або ФКУ). Це була рідкісна аутосомно-рецесивна хвороба, дуже вражаюча своїм клінічним проявом, яка з часом набула значного резонансу в суспільстві завдяки введенню планових неонатальних тестів. Значна частина первинних досліджень з біохімії та генетики FCU була проведена в Англії. Фактично, перші широко розповсюджені програми тестування ФКУ були проведені у Великобританії. Наприкінці 1940-х Пенроуз, здавалося, втратив всяку надію на дієтичну терапію ФКУ. Це небажання було порушено в 1951 р. Під час розслідувань Луїса Вульфа та Девіда Вульямі, які явно висловилися на користь тези, що фенілаланін або один з його метаболітів циркулює з високою концентрацією в депресії розумової діяльності крові; отже, зниження рівня фенілаланіну може відновити нормальну роботу мозку. Вони припустили, що рівень фенілаланіну в крові може бути знижений або шляхом підвищення фенілаланіну, або шляхом обмеження його споживання в дитячому віці до мінімуму.

Але стрибок уперед у тестуванні та аналізі відбувся в 1960-х роках з розробкою більш надійного та недорогого аналізу крові, який можна було б зробити протягом декількох днів після народження, до того, як сталося пошкодження мозку. Батьки дітей з розумовою відсталістю почали вимагати широкого тестування та тестування у новонароджених. Через десять років такий скринінг на наявність ФКУ у новонародженого (скринінг новонароджених, або НБС) став звичним процесом у багатьох країнах. Як і при віспі, черевному тифі та пелагрі, контроль ПКУ передбачав створення нового методу приборкання страшної хвороби.

Винахід Гатрі ефективного біологічного дослідження ФКУ було схвалено науковою спільнотою як надзвичайне досягнення. Це вважалося однією з головних віх новітньої медицини, не менше ніж розшифровка генетичного коду. Тест служив для запобігання розумовому занепаду, який таким чином можна було приручити і став зразком для інших вроджених патологій метаболізму, пов'язаних з розумовою відсталістю. У 1990-х і першому десятилітті 21 століття ФКУ послужила парадигматичним прикладом для виявлення десятків захворювань. У статті, яка з’явилася у “Nature” у 2012 р., Навіть стверджувалося, що лікування новонароджених ФКУ та іншими метаболічними та імунними порушеннями іноді було таким простим, як зміна раціону. Але проблема в тому, що дотримуватися дієти ФКУ немає нічого простого.

За півстоліття після появи перших узагальнених програм скринінгу на фенілкетонурію відбулися фундаментальні зміни в контексті дискусій щодо перинатального скринінгу. Генетичні дослідження Савіо Ву та його співробітників мали особливий резонанс. У 1983 році вони оприлюднили, що виділили та клонували ген людської фенілаланінгідроксилази (ПАУ). Вважалося, що це дослідження призведе до заміни дієтотерапії ФКУ терапією генними маніпуляціями. Але знову ж таки надії на генну терапію з часом згасли. Те ж саме сталося і з іншими останніми спробами, такими як додаткове введення сапроптерину, відомого під торговою назвою Kuvan, ферментативного кофактора для фенілаланінгідроксилази.