Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації
Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам
Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси
Слідкуй за нами на:
Інактиватори ароматази представляють новий клас препаратів з унікальним механізмом дії, який відрізняє їх від інгібіторів ароматази. На відміну від анастрозолу та летрозолу, інактиватори ароматази пригнічують синтез естрогену, незворотно зв’язуючись з ароматазою і, таким чином, блокуючи синтез естрогену, поки не синтезуються нові молекули ароматази.
Незворотні інактиватори за своєю структурою подібні до природних субстратів ароматази і розпізнаються як субстрати каталітичною зоною цитохрому Р450 ароматази. Після приєднання до ферменту незворотні інактиватори утворюють комплекс, ковалентно і незворотно зв’язується з каталітичною частиною ароматази. Оскільки незворотні інактиватори не можуть бути витіснені з активного центру в присутності андрогенів, інактивація ферменту завершена і може бути відновлена лише за допомогою синтезу нових молекул ферменту.
Основні характеристики екземестану такі:
Незворотна інактивація ферментного комплексу ароматази.
Зниження плазмових естрогенів більш ніж на 90% і загальна ароматизація організму на 98%.
Потенційний потенціал продемонстрував перевагу виживання в порівнянні з мегестролацетатом.
Активність у хворих на рак молочної залози з вісцеральним захворюванням.
Відсутність перехресної стійкості із запропонованими оборотними інгібіторами ароматази у дослідженні фази II.
Механізм дії
Екземестан - це незворотний інактиватор ароматази, структурно пов’язаний з природним субстратом андростендіону. Імітуючи природний субстрат, він зв’язується з ферментом ароматази і переробляється ним, щоб безповоротно зв’язатися з його активним центром, викликаючи його інактивацію. Отже, фермент ніколи не доступний для природного субстрату. Для відновлення ферментативної активності необхідний новий синтез ферменту ароматази. Через незворотну інактивацію екземестан-ароматази відбувається:
Значно нижча концентрація циркулюючого естрогену у жінок у постменопаузі.
Невизначуваний вплив на біосинтез надниркових залоз кортизолу або альдостерону.
Відсутність впливу на інші ферменти, що беруть участь у стероїдогенному шляху.
Фармакокінетичні дослідження виявляють, що після перорального прийому абсорбція екземестану є швидкою та великою (> 42%). Середні пікові концентрації у плазмі крові 18 нг/мл досягаються протягом 2 годин після прийому одноразової дози 25 мг. Стабільний рівень плазмової концентрації досягається протягом 4 днів при повторному введенні. Кінцевий період напіввиведення екземестану становить 22 години.
Екземестан має високий об'єм розподілу і широко поширюється в тканинах. Зв’язування препарату з білками плазми крові становить приблизно 90%. Після перорального прийому одноразово міченої дози повна елімінація відбувається протягом одного тижня з рівними пропорціями з сечею та фекаліями.
Кліренс екземестану високий, багато в чому завдяки окисленню метиленової групи в положенні 6 та зменшенню 17-кетогрупи альдоцеторредуктазами або обома процесами одночасно. Вторинні метаболіти неактивні або менш активні, ніж вихідні сполуки, інгібуючи ароматазу. Цитохром P450 3A4 є основним ізоферментом, виявленим при окисленні екземестану.
Екземестан є високоселективним щодо ферментів, що беруть участь у стероїдогенному шляху. Він не виявляє жодної гестагенної активності, і лише у високих дозах спостерігається незначна андрогенна активність, ймовірно, завдяки похідному 17-гідро. У випробуваннях із кількома дозами екземестан не змінює секрецію кортизолу або альдостерону на початковому рівні або у відповідь на АКТГ у будь-якій дозі. Результати продемонстрували селективність екземестану та відсутність необхідності застосовувати замісну терапію глюкокортикоїдами або мінералокортикоїдами. Незначне збільшення рівня ЛГ та ФСГ у сироватці крові спостерігалося навіть при низьких дозах, ефект очікувався в результаті зворотного зв’язку на рівні гіпофіза. Зниження концентрації естрогену стимулює гіпофізарну секрецію цих гормонів.
Роль ароматази в синтезі естрогену
Ефективність та безпека
Ефективність та безпечність застосування екземестану в дозі 25 мг один раз на день як нової гормональної терапії для жінок у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози була продемонстрована в дослідженні III фази та 5 дослідженнях II фази.
Дані клінічних випробувань фази II свідчать про відсутність перехресної резистентності між екземестаном та оборотними інгібіторами ароматази. У деяких пацієнтів отримано відповідь екземестаном на пухлини, які не реагували на лікування оборотними препаратами.
Незворотні інактиватори та оборотні інгібітори ароматази
Переваги екземестану були продемонстровані у великому дослідженні фази III, включаючи 769 жінок у постменопаузі з раком молочної залози, в яких його порівнювали з мегестролацетатом. Пацієнти, які отримували екземестан, мали більшу тривалість загальної клінічної користі, час до прогресування, час до відмови від лікування та рівень виживання у порівнянні з тими, хто отримував мегестролацетат.
Зокрема, лікування екземестаном було пов’язане з:
Значно збільшена виживаність: поліпшення на 19,6 тижня (75% виживання, 25-й процентиль) та 23% зниження відносного ризику смерті незалежно від вісцеральної хвороби.
Значне збільшення тривалості загальної вигоди, що визначається як сума загального рівня відповіді.
Значне збільшення часу до прогресування пухлини. Ретроспективний аналіз даних дослідження та ще два дослідження II фази свідчать про те, що екземестан активний у пацієнтів з переважаючим вісцеральним захворюванням.
Загальна виживаність у дослідженні фази III у жінок у постменопаузі з розвиненим раком молочної залози, які отримували екземестан або мегестрол ацетат як терапію другої лінії
У дослідженнях фази III частота відповіді становила 25% для вимірюваних уражень легенів та 19% для уражень печінки у пацієнтів, які отримували екземестан, порівняно з 17% та 11% відповідно для тих, хто отримував екземестан.
Пацієнти, які отримували екземестан, зазнали значного поліпшення загального самопочуття, а також:
Про фізичну функцію та функціональний стан.
При появі втоми, запорів та задишки.
При емоційних симптомах - втрата апетиту та біль, хоча покращення було ще більшим при застосуванні мегестролацетату.
Загалом 1058 жінок отримували екземестан у дозі 25 мг на день. У клінічній програмі препарат продемонстрував чудову толерантність, подібну до інгібіторів ароматази. Більшість побічних явищ були легкої та помірної інтенсивності. Лише 2,8% пацієнтів припинили лікування через несприятливі явища, переважно в перші 10 тижнів лікування.
Події всіх класів, які вважаються пов'язаними з наркотиками або невизначеною причиною, включали припливи, нудоту, блювоту, втому та висип. Частка пацієнтів із надмірним збільшенням ваги була значно вищою в групі мегестролацетату, ніж у екземестану.
Результати клінічних досліджень фази II/III вказують на те, що терапія екземестаном не тільки пропонує клінічну користь у метастатичних умовах, але і те, що її дослідження є цінною допомогою для визначення потенційної користі ад'юванта. Клінічні дослідження показали, що ад'ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років при лікуванні раннього та постменопаузального раку молочної залози пов'язана з більш тривалим виживанням, оскільки додаткова клінічна користь досягається збільшенням протипухлинної активності, водночас зменшуючи ризик побічних явищ.
Екземестан пропонує новий та ефективний терапевтичний варіант для лікування запущеного раку молочної залози у жінок в постменопаузі. Він відрізняється від інших протипухлинних препаратів своїм різним механізмом дії, а також унікальними клінічними перевагами та збільшенням виживання. Завдяки своєму спеціальному механізму дії, зменшення естрогену максимізується за допомогою екземестану. Концентрація естрогену в плазмі знижується більш ніж на 90%, а загальна ароматизація - на 98%. Екземестан вводять лише один раз на день у формі таблетки по 25 мг. *