Фактор ризику ожиріння при стеатогепатиті та фіброзі печінки

Отримано 4 вересня 2001 р. Прийнято у виправленій версії 23 травня 2002 р.
Робота частково фінансується проектом Fondecyt № 1011057 та
Проект медичного факультету №172.
1 Гастроентерологічний центр, Медичний факультет, лікарня Клініко Університет Чилі.
2 Кафедра хірургії лікарні Clínico Universidad de Chile.
3 Кафедра патології лікарні Clínico Universidad de Chile.
4 Кафедра біостатистики медичного факультету (Північний кампус) Чилійського університету.

Безалкогольна жирова печінка (НАЖХП) - це сутність, важливість якої останнім часом визнана частою і важливою причиною підвищених амінотрансфераз та хронічного ураження печінки 1,2 .

Клінічно це, як правило, безсимптомно. Печінкові проби можуть бути нормальними або показати незначне підвищення рівня амінотрансфераз з переважанням аланінамінотрансферази 1,2 .

Гістологічно він характеризується наявністю макровакуолярної жирової інфільтрації, яка може бути пов’язана зі змінним ступенем часточкового запалення з фіброзом або без нього. Згодом може розвинутися цироз печінки.

Етіопатогенні механізми НАЖХП не відомі, але існують такі фактори, як ожиріння, надмірна вага, цукровий діабет 2 типу, гіперліпідемія, наркотики та інші. Серед них ожиріння та надмірна вага вважаються найважливішими факторами, які спостерігаються у 69-100% випадків 4 .

З іншого боку, ожиріння - це складна хронічна метаболічна хвороба, яка в Чилі, як і в інших країнах, тривожно зросла. Дійсно, у 1992 р. Поширеність становила 20,5% серед чоловіків та 39,9% серед жінок 5. Класифікація ожиріння визначається індексом маси тіла (ІМТ), вона важка, якщо ІМТ становить від 35 до 39,9 кг/м 2, а хвороблива, якщо вона дорівнює або перевищує 40 кг/м 2 .

Хворі на ожиріння мають ризик виникнення численних ускладнень, таких як високий кров'яний тиск, ішемічна хвороба серця, діабет, апное сну, остеоартроз та ін. Менш відомим є НАЖХП, який може навіть прогресувати до цирозу печінки.

Виділяючи НАЖХП як серйозне і часте ускладнення ожиріння, ми поставили за мету описати клінічні, лабораторні та гістологічні висновки печінки низки пацієнтів із ожирінням, які перенесли баріатричну операцію (операція з редукції шлунка для лікування ожиріння).

МАТЕРІАЛ І МЕТОД

Пацієнти. У період з березня 1992 р. По жовтень 2000 р. У відділенні хірургії лікарні Клініко-де-ла-Університет-де-Чилі було проведено 81 горизонтальну операцію з гастропластики або резекції шлунка з анастомозом Ру-ен-І в якості лікування ожиріння. Біопсія печінки була отримана у 68 пацієнтів, це наша дослідницька група.

Метод. Це дослідження було схвалено Комітетом з етики клінічної лікарні Університету Чилі. Після інформованої згоди пацієнти уклали протокол, де реєстрували клінічні попередні випадки, такі як: вік, стать, вага, зріст, ІМТ, споживання алкоголю, вживання гепатотоксичних препаратів та супутні патології. Крім того, були проаналізовані лабораторні тести (печінкові проби, протромбін, альбумінемія, ліпідний профіль) та дослідження HBs Ag, анти-HCV, антинуклеарних, антимітохондріальних, протигладких м'язів, кількісного визначення феритину та імуноглобуліну. Пацієнтам проводили горизонтальну гастропластику або гастректомію анастомозу Ру-ен-Y. Виключали тих пацієнтів, які споживали більше 40 г алкоголю на тиждень або були носіями іншої причини захворювання печінки.

Під час операції проводили біопсію печінки на передньому краї печінки. Зразок фіксували у 10% формаліні. Біопсію вивчали за допомогою гематоксилін-еозину, синіх плям Ван Гісона та Пруссії. Всі біопсії були проаналізовані, без відома клінічних та лабораторних даних, тим самим патологоанатомом (GS). Гістологічні дані (стеатоз, запалення та фіброз) оцінювали за ступенем тяжкості. Для стеатозу печінки вважали: відсутність, коли жирова інфільтрація становила менше 5% гепатоцитів, легка - менше 25%, середня - від 25-50% та важка - понад 50%. При запаленні враховували наявність або відсутність портального та/або часточкового запалення. У разі фіброзу враховувались відсутність фіброзу або його наявність у будь-якому з його місць (перивенулярного, околоклеточного, портального або місткового) та наявність цирозу.

Статистика. Змінні індексу віку та маси тіла були пов’язані з гістологічними змінними (стеатоз, запалення та фіброз) за допомогою мультиноміальної логістичної регресії для виявлення потенційних факторів ризику. Асоціації вважали значущими зі значеннями р 2 (діапазон 31,2-72,4 кг/м 2) (табл. 1). Хоча пацієнтів, які споживали більше 40 г алкоголю за тиждень, було виключено, слід зазначити, що у 100% наших пацієнтів споживання алкоголю було практично нульовим.

Супутні патології. Гастроезофагеальний рефлюкс 38%, жовчнокам'яна хвороба 27%, артеріальна гіпертензія 23%. Лише 4 пацієнти (5,8%) були діабетиками.

Печінкові проби. Встановлено, що оксалооцтова амінотрансфераза була підвищена у 10 із 43 пацієнтів (23%), середнє підвищення в 1,3 рази (діапазон 14-72; нормальне значення 17-59 МО/л). Встановлено, що піровиноградна амінотрансфераза була підвищена у 6 з 34 пацієнтів (17%), у середньому в 1,6 рази (діапазон 18-131; нормальне значення 21-72 МО/л). Лужна фосфатаза була підвищена у 6 з 43 пацієнтів (13%) (діапазон 20-283; нормальне значення 38-126 МО/л) та гамма-глутамілтранспептидази у 2 з 34 пацієнтів (5%) (діапазон 11-176; нормальне значення 8 -78 МО/л), обидва в діапазоні, що не перевищує 2 разів.

Альбумін був менше 3,5 г/дл у 3 з 31 пацієнта (9%).

Ліпіди крові. Холестерин більше 200 мг/дл у 18 з 44 пацієнтів (40%) (діапазон 87-307 мг/дл) і тригліцериди більше 150 мг/дл у 17 з 39 пацієнтів (43%) (діапазон 49-440 мг/дл ) (Таблиця 1).

Гістологічні знахідки. Нормальна гістологія печінки лише у 6 пацієнтів (8,8%). Стеатоз у 62 пацієнтів (91,2%), при цьому у 28 пацієнтів (41,2%) він виявляється легким, середнім - у 10 (14,7%) та важким - у 24 (35,3%). Деякий ступінь запалення був виявлений у 31 пацієнта (45,5%), з них 27 (39,8%) мали часткове запалення, 19 (28%) портальне запалення та 15 (22%) в обох місцях.

У 32 пацієнтів (47,1%) фіброз спостерігався в будь-якому з його місць: навколоклітинному, перинулярному та портальному. Один пацієнт мав мостовидний фіброз, а інший - цироз (1,4%). (Таблиця 2).

При пов'язуванні ступеня стеатозу з ІМТ було встановлено, що коефіцієнт диспропорції (RD = Відношення шансів) для помірного стеатозу становив 1,18 (p = 0,028) та для важкого 1,17 (p = 0,018), які були значущими, але не для легкого стеатозу (табл. 3). Не було знайдено значущої зв’язку з віком для різних ступенів стеатозу.

Виявлено значну взаємозв'язок між ІМТ та портальним запаленням (р = 0,017) з RD з 1.1. Крім того, ІМТ виступає як значущий фактор ризику лобулярного запалення (р = 0,034) при RD також 1.1. Ця асоціація ще сильніша, якщо взяти підгрупу з хворобливим ожирінням (p = 0,023; RD 3,8).

При прийомі всіх пацієнтів із запаленням у гістологію та прив'язуванні їх до ІМТ було виявлено значну зв'язок (p = 0,008; RD 1,1) (табл. 3). Істотної зв'язку між віком та запаленням не виявлено.

Щодо фіброзу, не було виявлено зв'язку між наявністю фіброзу та ІМТ загальної групи. Однак, приймаючи підгрупу хворих із ожирінням (ІМТ> 40), було виявлено сильну асоціацію з РР 3,2; p = 0,032 (таблиця 4).

Пов'язуючи ступінь стеатозу з наявністю фіброзу, ми виявили значно більше фіброзу в групі з помірним або важким стеатозом порівняно з групою без стеатозу або з легким стеатозом (р = 0,026).

Не виявлено зв'язку між віком та фіброзом. Цукровий діабет не був фактором ризику розвитку фіброзу, ймовірно, через невелику кількість пацієнтів з цією патологією.

Не було виявлено зв'язку між тяжкістю гістологічних результатів та змінами тестів на печінку або ліпідним профілем.

ОБГОВОРЕННЯ

Наші результати підтверджують, що ожиріння є фактором ризику захворювання печінки. НАЖХП - це, мабуть, доброякісне анатомо-клінічне утворення, яке включає велику групу пацієнтів. Спочатку гістологія може виявляти лише жирову інфільтрацію, однак по мірі її прогресування можуть виявлятися різні ступені запалення та фіброзу і навіть цирозу 1,2 .

У нашій серії 91,2% пацієнтів мали стеатоз, 45,5% запалення та 47% фіброз. Ми виявили пацієнта з цирозом (1,4%), дещо нижча поширеність, ніж в інших серіях (7-16%) 3. Це говорить про те, що існує велика кількість пацієнтів зі стеатозом, лише деякі з них прогресують до більш глибоких пошкоджень печінки. Механізми, які можуть брати участь у прогресуванні цього стану, є предметом інтенсивних досліджень. З іншого боку, серед пацієнтів з важким або патологічним ожирінням лише невеликий відсоток мав нормальну гістологію (8,8% у нашому дослідженні).

У нашій серії ми виявили значну кореляцію між ІМТ та середнім та важким ступенями стеатозу, а також із наявністю запалення. Зв'язок між ІМТ та фіброзом також досягла значущості в групі із патологічним ожирінням. Ці результати настійно припускають, що тяжкість ожиріння, виражена в ІМТ, корелює з тяжкістю захворювання печінки.

Інші дослідження корелювали час еволюції ожиріння (вік) зі ступенем ураження печінки та еволюцією до цирозу, що неможливо продемонструвати в цьому дослідженні 6 .

Інша важлива висновок, але описана раніше, полягає в тому, що відхилення в тестах печінки у цієї групи пацієнтів є рідкісними і представляють мінімальне підвищення. У нашому дослідженні 23% пацієнтів зазнали зміни в амінотрансферазах, які не були пов'язані з важкістю гістології.

Справжній діагноз НАЖХП - гістологічний. Сюди входять пацієнти від чистого стеатозу до цирозу печінки. Тести печінки не обов'язково повинні бути підвищеними. Однак у повсякденній практиці з сучасними знаннями ми не вважаємо, що гістологічне дослідження є виправданим у пацієнтів з нормальними тестами печінки. Наша група пацієнтів представляє особливий відбір, оскільки вони піддаються хірургічному втручанню з можливістю гістологічного дослідження, незалежно від змін лабораторних досліджень.

Стеатоз печінки роками розглядався як доброякісний стан, з невеликим ризиком прогресування 8,9. Однак останні дослідження вже підтвердили його як фактор прогресування до цирозу. У своїй роботі ми показуємо, що ступінь стеатозу є фактором ризику розвитку фіброзу. При алкогольній хворобі печінки (АЛД) ступінь стеатозу за відсутності гепатиту та цирозу корелюється з активацією зірчастих клітин у печінці, відповідальних за синтез позаклітинного матриксу 11,12 .

Механізми, які можуть брати участь у накопиченні жиру в тканинах печінки, відбуваються на різних рівнях ліпідного обміну. Існує припущення, що може спостерігатися збільшення надходження жирних кислот із периферійного жиру, що сприяє ліполізу на цьому рівні, зменшенню ліполізу печінки, посиленню синтезу тригліцеридів печінки та зміні секреції ЛПНЩ гепатоцитом 13, 14 .

Ці самі зміни можна виявити за наявності резистентності до інсуліну, що часто трапляється у пацієнтів із ожирінням 15,16 .

Як зазначалося раніше, етіопатогенні механізми НАЖХП та АЛД досі невідомі. Однак, враховуючи зв'язок між алкогольним ураженням печінки та ожирінням та великою клінічною та гістологічною подібністю між НАЖХП та АЛД, можна запропонувати загальні механізми 17. Загальним шляхом може бути посилення окисного стресу та ліпопероксидування через індукцію цитохрому CYP 2E1, гіпотеза, яка підтверджується експериментальними даними на тваринах та людях. Припускають, що утворення вільних радикалів здатне викликати окислювальний стрес і викликати прогресування до більшої гістологічної шкоди 14,18 .

НАЖХП, пов’язана з ожирінням, поводиться як майже експериментальна модель, яка дозволяє нам спостерігати різні еволюційні стадії захворювання, що, як ми сподіваємось, допоможе нам зрозуміти основні патофізіологічні механізми.

ЛІТЕРАТУРА

1. КУМАР КС, МАЛЕТ ПФ. Безалкогольний стеатогепатит. Mayo Clin Proc 2000; 75: 733-9. [Посилання]

2. MATTEONI C, YOUNOSSI ZM, MC COLLOUGH A. Неалкогольна жирова хвороба печінки: спектр клінічної патологічної тяжкості. Гастроентерологія 1999; 116: 1414-9. [Посилання]

3. ДІЕЛ А.М. Безалкогольний стеатогепатит. Сем-хвороба печінки 1999; 19: 221-9. [Посилання]

4. SHETH SG, GORDON FD, CHOPRA S. Безалкогольний стеатогепатит. Ann Intern Med 1997; 126: 137-45. [Посилання]

5. VIO F, ALBALA C. Ожиріння в Чилі: епідеміологічний погляд. У: Albala C, Kain J, Burrows R, Díaz E. Ожиріння: чекає виклик. Сантьяго: Редакційний університет, 2000; 31-43. [Посилання]

6. ANGLE P, KEACH JC, BATTS KP, LINDOR KD. Незалежні предиктори фіброзу печінки у пацієнтів із неалкогольним стеатогепатитом. Гепатологія 1999; 30: 1356-62. [Посилання]

7. GARCÍA-MONZÓN C, MARTÍN-PÉREZ E, LO IACONO O, FERNÁNDEZ-BERMEJO M, MAJANO PL, APOLINARIO A ET AL. Характеристика патогенних та прогностичних факторів неалкогольного стеатогепатиту, пов’язаного з ожирінням. J Гепатол 2000; 33: 716-24. [Посилання]

8. BELLENTANI S, SACCOCCIO G, MASUTTI F, CROCÈ L, BRANDI G, SASSO F ET AL. Поширеність та фактори ризику стеатозу печінки в Північній Італії. Ann Intern Med 2000; 132: 112-7. [Посилання]

9. БРАЙЛОН A, CAPRON JP, HERVÉ MA, DEGOTT C, QUENUM C. Печінка при ожирінні. Кишечник 1985; 26: 133-9. [Посилання]

10. ТЕЛІ М, ОЛІВЕР FW, BURT AD. Природна історія неалкогольної жирної печінки: подальше дослідження. Гепатологія дев'ятнадцять дев'яносто п'ять; 22: 1714-9. [Посилання]

11. ДЕНЬ CP, JAMES OFW. Печінковий стеатоз: невинний спостерігач або винна партія? Гепатологія 1998; 27: 1463-6. [Посилання]

12. РИВС HL, BURT AD, WOOD S, DAY CP. Активація зірчастих клітин печінки відбувається при абсцеденції гепатиту при алкогольній хворобі печінки і корелює з тяжкістю стеатозу. J Гепатол дев'ятнадцять дев'яносто шість; 25: 677-83. [Посилання]

13. НОЙШВАНДЕР-ТЕТРІ Б.А. Безалкогольний стеатогепатит. Clin Liver Dis 1998; 2: 149-73. [Посилання]

14. JAMES OFW, DAY CP. Безалкогольний стеатогепатит (NASH): хвороба, що формується ідентичність та важливість. J Гепатол 1998; 29: 495-501. [Посилання]

15. MARCEAU P, BIRON S, HOULD FS, MARCEAU S, SIMARD S, THUNG SN ET AL. Патологія печінки та метаболічний синдром X при важкому ожирінні. J Clin Ендокринол Метаб 1999; 84: 1513-7. [Посилання]

16. DIXON JB, BHATHAL PS, O'BRIEN PE. Безалкогольна жирова хвороба печінки: провісники неалкогольного стеатогепатиту та фіброзу печінки у людей із сильним ожирінням. Гастроентерологія 2001; 121: 91-100. [Посилання]

17. ВОЛШ К, АЛЕКСАНДР Г. Алкогольна хвороба печінки. Postgrad Med J 2000; 76: 280-6. [Посилання]

18. ДЕНЬ КП, ДЖЕЙМС ОФ. Стеатогепатит: Казка про два "хіти"? Гастроентерологія 1998; 114: 842-5. [Посилання]

Листування до: Доктор Хайме Понячик Т. Лікарня Клініко Університет Чилі. Сантос Дюмон 999. Факс: 6788349. Електронна пошта: [email protected]

Бернарда Морін 488, Провіденсія,
Графа 168, пошта 55
Сантьяго, Чилі

Тел .: (56-2) 2753 5520

[email protected]

• Ожиріння як фактор ризику внутрішньолікарняних інфекцій у пацієнтів з травмою -
• Фактор ризику ожиріння у дітей при розвитку плоскостопості - ScienceDirect
• Ожиріння є фактором ризику для подагри - #AdrianCormillot
• Ожиріння, фактор ризику розвитку цирозу печінки
• Ожиріння, другий фактор ризику для здоров'я - Mutua Navarra