ХВОРОБА ВОН ДЖЕРКЕ: НОВІ ТЕНДЕНЦІЇ В ВОДІ
ХВОРОБА ВОНА ДЖЕРКЕ: НОВІ ТЕНДЕНЦІЇ В УПРАВЛІННІ
DOENÇA DE VON GIERKE: NOVAS TENDNCIAS БЕЗ ЛІКУВАННЯ
ХОРХІ АРМАНДО ДАЗА КАРДЕНАС a *
до Лікар та хірург Університет Мілітар Нуева Гранада
Отримано: 13 лютого 2012 року Прийнято: 23 травня 2012 р
Ключові слова: Дефіцит глюкози 6 фосфатів, хвороба Герке, хвороба відкладення глікогену типу I, трансгенна терапія, гепатоцелюлярна карцинома.
Ключові слова: Дефіцит глюкози-6-фосфатази, хвороба Герке, хвороба зберігання глікогену типу I (GSD I), трансгенна терапія, гепатоцелюлярна карцинома.
За словами Фон Гірке, також відомого як глікогеноза I типу, це документ, вироблений через дефіцит каталітичної одиниці G6Pase-a, відповідальної за гідроліз глікози-6 фосфату в неклітинній цитоплазмі під час гліконеогенезу та глікогенолізу. Оскільки довготривалими ускладненнями є важка гіпоглікемія та порушення росту. Немовлята у віці до дванадцяти років зазвичай страждають судомними кризами та гепатомегалією, які проявляються у 6 та 8 місяців. Інші ускладнення - остеопороз, подагра, ниркова недостатність, легенева гіпертензія та аденоми печінки, які можуть стати злоякісними. За перші два десятиліття життя не було знайдено ліків, які отримували адекватне та летальне лікування. Або лікування складається з дієтичної терапії, пов’язаної з декількома звичайними ліками. Деяким пацієнтам може знадобитися трансплантація нирки або печінки. Нова надія з’являється як генна терапія вірусних векторів, ця стратегія зараз розробляється, але проведені дослідження показують світло надії на дослідників, лікарів та пацієнтів. Для цих методів лікування бракує досліджень, щоб забезпечити довготривалу користь від його застосування в організмі людини, так що ви можете перевірити себе, як очікується лише для розроблених в анімованих моделях.
Палавращаве: Дефіцит глікози 6 фосфатів, фон Гірке доенса, глікогеноза I, трансгенна терапія, гепатоцелюлярна карцинома.
Вступ
Хвороби відкладення глікогену I типу - це група аутосомно-рецесивних розладів, спричинених дефіцитом комплексу глюкоза-6-фосфатаза-альфа (G6Pase-a). У цій зміні беруть участь два ферменти - транспортер глюкозо-6-фосфату (G6PT), який транстостує цей субстрат із цитоплазми в просвіт ендоплазматичного ретикулуму, і G6Pase - каталітична одиниця, яка гідролізує G6P і становить кінцевий етап глюконеогенезу глікогеноліз (1). Через вищезазначене, пошкодження ферменту призведе до накопичення G6P у цитоплазмі, активуючи вторинні метаболічні шляхи, які використовують його як субстрат. Глікемічний гомеостаз між прийомами їжі відповідає G6Pase-a. Дефіцит каталітичної одиниці G6Pase-a викликає глікогеноз типу Ia, а дефіцит G6PT - глікогеноз типу Ib (2).
G6Pase-a переважно експресується в печінці, нирках і кишечнику. Зі свого боку, G6PT експресується у всіх тканинах. Обидва зміни не дозволяють гідролізу G6P, і пацієнти набувають особливий фенотип через розлад глікемічного гомеостазу (1). Гени, що кодують G6Pase та G6PT, знаходяться у хромосомах 17q21 та 11q23 відповідно (3). Виявлено більше 85 мутацій, більшість з них є мутаціями типу missense, хоча також були виявлені інші типи мутацій безглуздості та framesit.
епідеміологія
За прогнозованою частотою захворювань депозитарних захворювань I у всьому світі захворюваність становить від 1 до 100 000 до 1 від 200 000 живонароджених. Найвища захворюваність спостерігається у євреїв-ашкеназів із частотою переносу 1:65, що дозволяє передбачити поширеність у п’ять разів вищу, ніж серед загальнокавказького населення (4). З вищезазначених підтипів глікогеноз типу Ia є найбільш поширеним і становить 80% випадків (1).
Клінічні прояви
І глікогеноз Ia, і Ib характеризується гіпоглікемією з не дуже тривалим голодуванням. Використання альтернативних метаболічних шляхів спричиняє гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, гіперурикемію та молочну ацидемію (5). На відміну від глікогенозу типу Ia, тип Ib супроводжується нейтропенією та дисфункціями мієлоїдної лінії, які не пов'язані з метаболізмом глюконеогенних органів (1).
У пацієнтів спостерігається затримка росту, доцентрове ожиріння, кровотеча через дисфункцію тромбоцитів, гепатомегалія та збільшення розмірів нирок через надмірне відкладення глікогену в цих органах (6). Останній, у свою чергу, викликає канальцевий ацидоз нирок із втратою бікарбонату натрію та високим рівнем сечової кислоти в сечі. Крім того, виявляється підвищений рівень лактату, що спричиняє ацидоз із великою аніонною щілиною. У цих пацієнтів часто спостерігається дратівливість, гіпотонія та гіповентиляція, вторинна гіпоглікемії (7).
Діагностика
Діагноз ставлять шляхом виявлення гіпоглікемії, гіперлактатемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії та у багатьох випадках гіперурикемії. Крім того, проводяться функціональні тести, які демонструють відсутність гіперглікемічної відповіді у пацієнтів, яким вводять 1 мг/м2 глюкагону натщесерце або через 2 години після прийому їжі, багатої вуглеводами. Наявність гіпоінсулінемії, гіпоацетонемії та гіперглюкагонемії, а також підвищення активності біотинідази в сироватці крові також допомагають поставити діагноз (8).
Біохімічна діагностика захворювання вимагає ідеально незамороженої біопсії печінки, де гідролітичну активність вимірюють за допомогою фосфату маннози 6, G6P та пірофосфату. При глікогенозі типу Ia спостерігається дефект гідролітичної активності, незалежно від використовуваного субстрату та стану мікросомальної мембрани, на відміну від глікогенозу типу Ib, де спостерігається зміна гідролітичної активності з неушкодженими мікросомальними мембранами. Крім того, гістопатологічне дослідження показує індуковане роздуття печінки через накопичення ліпідів та глікогену, а в деяких випадках може виникнути фіброз (8). (VIII)
Ускладнення
Довгострокові ускладнення - це важка гіпоглікемія, порушення росту та судоми, що проявляються через 6 та 8 місяців. Інші ускладнення - остеопороз, анемія, рефрактерна на лікування залізом, гіперурикемія, ниркова недостатність, легенева гіпертензія та аденоми печінки, які можуть стати злоякісними (9). У перші десять років життя рекомендується проводити щорічне ультразвукове дослідження гепатобіліарної системи, а після цих перших років - щорічну МРТ. Якщо у будь-якому з цих контролів виявлено ураження печінки, контроль слід проводити кожні 6 місяців. Ці прояви, хоча і неминучі, можуть проявлятися повільніше, якщо пацієнт має адекватний метаболічний контроль (8).
Лікування
Жодної з цих двох хвороб не вилікувати, і якщо їх не лікувати, вони будуть смертельними у перші два десятиліття життя. Лікування складається з управління харчуванням, пов’язаного з кількома звичайними препаратами. Пацієнти, які не можуть приймати їжу з будь-якої причини, отримують інфузію глюкози через носогастральний зонд або парентерально, а пацієнти, які переносять перорально, отримують неварений кукурудзяний крохмаль (1,6-2,5 г/кг) спочатку кожні 3-4 години, а згодом кожні 6 годин. Кукурудзяний крохмаль діє як вуглевод з уповільненим вивільненням і дозволяє продовжити час евглікемії між прийомами їжі. Це управління дозволяє пацієнтам досягти майже нормального статевого росту та розвитку. Однак хвороба не піддається корекції, і пацієнти продовжують спостерігати гіперліпідемію, гіперкальціурію, гіперурикемію, гіпоцитратурію та ацидемію. Дієта не запобігає всім довготривалим ускладненням (10). Необхідно ретельно контролювати контроль споживання калорій, оскільки недостатнє споживання не коригує порушення обміну речовин і призводить до затримки росту, а надмірне споживання викликає ожиріння. Дієта повинна розподілятися таким чином: 60 - 65% вуглеводів, 10 - 15% білків та решта ліпідів (8).
Однак таке харчування є дуже дорогим і може суттєво змінити якість життя пацієнтів та їхніх доглядачів, оскільки необроблений кукурудзяний крохмаль потрібно вводити кілька разів протягом дня. Маючи це на увазі, необхідно розпочати дослідження нових речовин, що дозволяють зменшити кількість необхідних доз протягом дня. Дослідження Correia та співавт. У 2008 р., В якому аналізували використання кукурудзяного крохмалю, обробленого вологим теплом, показало значне зменшення кількості епізодів гіпоглікемії вночі. Також було встановлено, що ця речовина ефективніше запобігає гіпоглікемічним кризам протягом дня, і що збільшення показників глюкози в крові відбувається повільніше, а також зменшується. Пацієнти, які отримували цей тип кукурудзяного крохмалю і рівень цукру в крові впав нижче 70 мг/дл, ще більше знизили швидкість зниження, продемонструвавши тим самим, що забуття дози не буде настільки смертельним, як насправді. На закінчення користь цієї експериментальної речовини полягала б у більшій безпеці та кращій якості життя (11).
Подальше спостереження слід проводити шляхом оцінки кривої росту, індексу маси тіла, вимірювання гепатомегалії та артеріального тиску. Глікемію слід підтримувати вище 3,5 ммоль/л. По можливості слід також контролювати рівень лактату, а також при кожному відвідуванні проводити аналіз крові, ліпідний профіль, сечову кислоту, гази крові та протеїнурію (8).
Пацієнтам з мікроальбумінурією слід негайно розпочати лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), а також чи слід аналізувати використання алопуринолу, заліза, кальцію та вітамінних добавок відповідно до біохімічного та метаболічного стану пацієнта. Застосування препаратів, що знижують рівень тригліцеридів, не показано, якщо рівні залишаються нижче 10 ммоль/л. Препарати, що знижують рівень холестерину, не показані молодим пацієнтам, оскільки вони мають низький ризик атерогенності (8).
Зі збільшенням виживання цих пацієнтів спостерігається збільшення захворюваності на гепатоцелюлярну карциному, і що у більшості цих пацієнтів раніше були аденоми печінки. Середній вік для початку раку становить 28 років (6). Деяким пацієнтам може знадобитися трансплантація нирок або печінки. Здається, що трансплантація печінки виправляє метаболічні відхилення в короткостроковій перспективі, але немає досліджень, які б показували те саме в довгостроковій перспективі. Проте ризик для життя реципієнта трансплантованого органу дуже високий, тому потрібні інші варіанти лікування. Пацієнти, які приймають ці процедури, повинні суворо контролювати рівень глюкози та лактату (6).
Прогноз у цих пацієнтів помітно покращується із ранньою ініціативою адекватної дієтичної терапії, і багато з них можуть вести майже нормальний спосіб життя. Якщо нормоглікемія зберігається, порушення метаболізму та клінічні параметри покращуються, хоча дисліпідемія не коригується. Частота випадків аденоми печінки зменшується, хоча прогресування захворювання нирок не припиняється. Деякі пацієнти, незважаючи на належне ведення лікування, продовжують затримувати ріст і можуть потребувати трансплантації печінки та нирок. У пацієнтів з глікогенозом Ib типу нормально важче отримати та підтримувати протягом короткого періоду через схильність цих пацієнтів до важких інфекцій (8).
Генна терапія
Дослідження на мишах та собаках показали, що для корекції глікогенозу типу Ia потрібно 7% нормальної активності печінки. У 2000 р. Zingone et al. оцінив можливість проведення генної заміни як терапії цієї патології, використовуючи аденовірусний вектор як транспортер G6Pase. Проста інфузія цього лікування відновила 19% печінкової активності G6Pase-a, покращила виживання та ріст у цих мишей і тимчасово виправила метаболічні відхилення, що розвинулися. Однак усі ці переваги були представлені за дуже короткий проміжок часу завдяки швидкій елімінації гена, що переноситься у векторі (1).
Дослідження, проведені на собаках, яким інфузували G6Pase-a з використанням аденоасоційованого вірусу типу 2, показали, що виживання не залежить ні від введеної дози препарату, ні від ступеня відновлення функції печінки G6Pase-a. Було встановлено, що нормалізації функції печінки 10,65 достатньо для нормалізації показників глюкози в крові натще. Адекватного контролю рівня холестерину, тригліцеридів та лактату під час лікування не було досягнуто (1).
З іншого боку, дослідження, проведене Koeberl та співавт. У 2008 р., Показало, що введення вектора, що кодує G6Pase, на мишачих моделях збільшило виживаність із дозами, прийнятними для клінічного використання. Людський промотор, що використовується для експресії, діяв досить регульовано, щоб дозволити корекцію гіпоглікемії, не викликаючи гіперглікемії. Таким чином, дефіцит ферменту був повністю відновлений, тоді як у попередніх дослідженнях на експериментальних моделях можна було отримати лише 10-20% нормальної функції. Подібним чином було виявлено стійку трансгенну експресію з мінімальним лімфоцитарним інфільтратом, що свідчить про адекватну толерантність імунної системи мишей та іклів. Що стосується стабільності, то видно, що вираз зберігається протягом 52 тижнів у більшості моделей, але в деяких спостерігається постійно стабільна активність. Було помічено, що стабілізація рівня глікемії дозволяє адекватно корегувати інші порушення обміну речовин, що спостерігаються при цій хворобі, як це відбувається у пацієнтів з трансплантацією печінки. Затримку росту можна виправити, поки генна терапія розпочата на ранніх стадіях у мишей та іклів (12).
Було вивчено декілька моделей для поліпшення відтворюваності результатів, отриманих у дослідженнях, собача модель глікогенозу Ia має генетичний та метаболічний компонент, подібний до людського, подібність також спостерігалася в клінічних та патологічних проявах, виявлених у іклів, набагато більше, ніж у мишей. Іншими перевагами, які пропонують собаки, є більша тривалість життя та більший розмір, що дозволяє більш чітко спостерігати за результатами. Основними недоліками, що спостерігаються у такого типу гостей, є те, що вони потребують більше часу та витрат на догляд (13).
Диференціальна діагностика
Як правило, ці аналізовані захворювання дуже чіткі в дитячому віці, і не складно поставити діагноз. Однак у деяких літніх пацієнтів діагноз може бути ускладнений, якщо вони мають більшу толерантність до голодування. Дефіцит фруктози 1,6 дифосфатази може спричинити деякі ознаки та симптоми захворювань глікогену типу Ia та Ib, однак пацієнти, які страждають цим, мають більшу толерантність до голодування.
З іншого боку, клінічно глікогеноз III типу також може проявлятися як хвороба фон Гірке, але гіпоглікемія не така важка, оскільки глюконеогенез не впливає, лактатемія натще і сечова кислота, як правило, норма, але рівень трансаміназ підвищений.
Первинна, а також метастатична пухлина печінки легко виключається за допомогою клінічної діагностики та ультрасонографії (8).
Висновки
З моменту опису першого випадку глікогенозу типу I управління розвивалося стрибкоподібно. Очікуваний прогрес у лікуванні знайшов своє відображення в кращому прогнозі для пацієнтів. Крім того, завдяки дедалі кращим дієтичним методам лікування евглікемії у пацієнтів, дослідження продовжують отримувати альтернативні методи лікування в цій галузі, які меншою мірою впливають на якість їхнього життя та покращують прихильність до лікування. З минулими останніми роками наукове співтовариство стало більше зацікавленим у пошуку менш інвазивних методів лікування, з більшою стабільністю та кращим прогнозом не лише в короткостроковій, але й у довгостроковій перспективі. Трансгенна терапія широко вивчалася в останні роки, хоча для того, щоб почати застосовувати їх і, очевидно, оцінювати їх ефективність у людини, потрібно більше працювати. Однак, хронологічно спостерігаючи за науковою літературою, дедалі більше досягається досягнення стабільності переносників та результатів у моделях, цілком подібних до людської моделі, як у випадку з мишами та іклами.
Список літератури
1. Chou J, Mansfield B. Генна терапія захворювань на зберігання глікогену I типу. Curr Gene Ther. 2007 квітня; 7 (2): 79-88. [Посилання]
2. Chou J, Mansfield B. Мутації гена глюкози-6 фосфатази-a (G6PC), що спричиняють хворобу зберігання глікогену типу Ia. Хам Мутат. 2008 липень; 29 (7): 921-930. [Посилання]
3. Heller S, Worona L, Consuelo A. Поживна терапія для зберігання глікогену. Журнал дитячої гастроентерології та харчування. 47: S15-S21. [Посилання]
4. Weinstein D, Wolfsdorf J. Хвороби зберігання глікогену: Посібник для клініцистів. Ендокринолог. 2002; 12: 531-538. [Посилання]
5. Wierzbicki AS, Watt GF, Lynas J, Winder AF, Wray R. Дуже низька щільність обороту ліпопротеїнів аполіпопротеїну B-100 при захворюванні на зберігання глікогену типу Ia (хвороба фон Гірке). J Inherit Metab Dis. 2001 жовтня; 24 (5): 527-34. [Посилання]
6. Oshita A, ItamotoT, AmanoH, Ohdan H, TashiroH, AsaharaT. Періопераційне лікування доброякісних пухлин печінки у пацієнтів із захворюванням накопичення глікогену типу Ia. J Гепатобіліарний панкреатичний хірург. 2008; 15: 200-203. [Посилання]
7. Hinrichs J, Dever E. Історія має значення: 4-місячне немовля з діагнозом хвороби фон Гірке. J Emerg Nurs. 2006; 32: 343-6. [Посилання]
8. Froissar R, Piraud M, Mollet A, et al. Дефіцит глюкози-6-фосфатази. Orphanet Journal з рідкісних хвороб. 2011 р .; 6:27 ранку. [Посилання]
9. Albert G, Reba C, Simon N. Waddington, неонатальна генна терапія хвороби зберігання глікогену типу Ia з використанням вектора котячого імунодефіциту. Молекулярна терапія. 2010 р .; 18 (9): [Посилання]
10. Koeberl, D, KishnaniP, Chen Y. Хвороби зберігання глікогену I та II типів: Оновлення лікування. J Inherit Metab Dis. 2007 квітня; 30 (2): 159-164. [Посилання]
11. Correia C, Bhattacharya K, Lee P, ShusterJ, Theriaque D та ін. Модифікованої терапії кукурудзяним крохмалем для продовження голодування при зберіганні глікогену, захворюваннях типів Ia та IbAm. J Clin Nut. 2008; 88: 1272-6. [Посилання]
12. Дуайт Д, Коберл 1, Карлос Пінто 2, Баодонг С та ін. AAV-опосередкований зворотний розвиток гіпоглікемії при хворобі зберігання глікогену собак та мишей типу Ia. Молекулярна терапія. 2008 квітня; 16 (4): 665-672. [Посилання]
13. Specht A, 1 Fiske L, 2 Erger K. Хвороба зберігання глікогену типу Ia у іклах: модель для метаболічних та генетичних захворювань печінки людини. J Біомед Біотехнол. 2011 р .; 2011: 646257. Epub 2011. [Посилання]