внутрішньопростатичного

  • реферат
  • вступ
  • Матеріали і методи
  • пацієнтів
  • Вивчати дизайн
  • Вимірювання ДГТ та тестостерону
  • Вимірювання дутастериду
  • безпеки
  • Статистичний аналіз
  • результат
  • Тематичне розташування та демографія
  • Інтрапростатичний і сироватковий ДГТ
  • Інтрапростатичний і сироватковий тестостерон
  • Інтрапростатичний і сироватковий дутастерид
  • безпеки
  • обговорення
  • висновки

реферат

Показано, що подвійний інгібітор 5α-редуктази, дутастерид, пригнічує дигідротестостерон (ДГТ) у сироватці крові> 90%. У цьому дослідженні вивчався ефект дутастериду 0,5 мг/добу на внутрішньопростатичний рівень ДГТ. У цьому багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні 43 чоловіки з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЖ) були рандомізовані для проведення трансуретральної резекції передміхурової залози (ТУРП) для прийому дутастериду по 0,5 мг/добу або плацебо за 3 місяці до операції. Внутрішньопростатичні рівні ДГТ, тестостерону та дутастериду визначали під час TURP. Також були оцінені зміни рівня ДГТ та тестостерону в сироватці порівняно з вихідним рівнем та рівнем дутастериду в сироватці та внутрішньопростатичним станом при ТУРП. Дутастерид знижує внутрішньопростатичний ДГТ на 94% порівняно з плацебо (Р 1 ДГПЖ - характеризується гістологічно гіперплазією стромальних та епітеліальних клітин та клінічно дратує синдром нижніх сечових шляхів 2 - має значний негативний вплив на якість життя пацієнтів, а також пов’язаний із серйозними тривалими термінові ускладнення, такі як гостра затримка сечі (AUR) та операція, пов'язана з ДГПЗ

Дигідротестостерон (ДГТ), основний андроген, який відповідає за ріст простати, синтезується з тестостерону за допомогою α-редуктази типу 1 і типу 2 (5AR), які експресуються та діють в простаті. 4, 5, 6 Існує багато доказів ключової ролі ДГТ у розвитку та прогресуванні ДГПЗ. 7 Зокрема, великі клінічні дослідження показали, що інгібітори 5AR (5ARI), фінастерид та дутастерид - пригнічуючи рівень ДГТ - забезпечують значне зменшення об’єму простати, поліпшення потоку та симптомів, а також зниження ризику AUR та хірургічних операцій у чоловіків із ДГПЗ. 8, 9 На додаток до ДГПЖ, є все більше свідчень про гістологію ДГТ при розвитку раку передміхурової залози, як з гістопатологічних, так і з клінічних досліджень. 10, 11, 12

Подвійний 5ARI, дутастерид (0,5 мг/день) забезпечує більший пригнічення сироваткового ДГТ порівняно з 5ARI, селективним для 5ARI, фінастериду (5 мг/день) (> 90 проти 70%). 13 Приблизно повне придушення сироваткового ДГТ дутастеридом виявляється протягом 1–2 тижнів лікування та зберігається до 4 років. 8, 14 Оскільки простата є основним місцем дії ДГТ у розвитку та прогресуванні ДГПЗ, клінічно важливо визначити вплив 5ARI на внутрішньопростатичний рівень ДГТ.

Повідомлялося, що лікування фінастеридом у дозі 1 або 5 мг/добу протягом 7 днів пригнічує внутрішньопростатичний ДГТ приблизно на 85% порівняно з плацебо. Дослідження, що вивчало ефекти лікування затвердженою дозою фінастериду (5 мг/добу), показало 68% придушення внутрішньопростатичного ДГТ через 6 місяців. 16 У попередньому дослідженні дутастериду у чоловіків із раком передміхурової залози лікування високими дозами 5 мг/день протягом 6-10 тижнів було пов’язане із зниженням на 97% рівня внутрішньопростатичного ДГТ. 10 Це дослідження досліджує вплив схваленої дози дутастериду 0,5 мг/добу на внутрішньопростатичний рівень ДГТ у чоловіків із ДГПЖ, які отримували лікування за 3 місяці до трансуретральної резекції простати (ТУРП).

Матеріали і методи

пацієнтів

У це дослідження були включені чоловіки віком years 50 років, у яких діагностовано ДГПЗ (це видно з історії хвороби та фізичного обстеження, включаючи пальцеве ректальне обстеження) та які пройшли ТУРП для ДГПЗ і змогли чекати 3 місяці на операцію. До аналізу все ще брали участь пацієнти з відкритою простатектомією, а не з ТУРП. Критерії виключення включали історію або поточні дані про рак передміхурової залози та рівні простатоспецифічного антигену (PSA). 17, 18 зразків гомогенату аналізували на ДГТ та тестостерон за допомогою PPD, використовуючи кваліфікований аналітичний метод, заснований на екстракції розчинника з подальшою хімічною дериватизацією та аналізом LC/L MS. LLQ як для тестостерону, так і для ДГТ становив 25 пг/г з використанням 200 мг гомогенату тканини. HLQ становив 7500 пг/г гомогенату тканини для тестостерону та 7500 пг/г гомогенату тканини для DHT. Внутрішньостатичні концентрації ДГТ і тестостерону виражаються в (пг/г). Коефіцієнти множення для перетворення внутрішньопростатичних концентрацій ДГТ і тестостерону з (нг/г) в (нмоль/кг) становлять 3, 44 та 3, 47.

Для кожного тесту були підготовлені та проаналізовані зразки контролю якості при трьох різних концентраціях аналіту з кожною партією зразків за окремо підготовленими калібрувальними стандартами.

Вимірювання дутастериду

Зразки крові для вимірювання концентрації дутастериду в сироватці крові брали за 1, 2 та 3 місяці до добової дози дутастериду. Рівні дутастериду в сироватці крові вимірювали Quest Pharmaceutical Services (QPS, Newark, DE, USA), використовуючи перевірений аналітичний метод, заснований на екстракції розчинником з подальшим аналізом LC/MS. LLQ та HLQ для дутастериду становили 0,1 та 200 нг/мл відповідно.

Зразки гомогенату тканини передміхурової залози, відібрані в TURP (місяць 3), аналізували на вміст дутастериду за допомогою QPS, знову використовуючи перевірений аналітичний метод, заснований на екстракції розчинником з подальшим аналізом LC/MS. У цьому аналізі LLQ становив 0,5 нг/мл гомогенату тканини, а HLQ - 200 нг/мл гомогенату тканини.

безпеки

Частоту побічних явищ оцінювали під час кожного відвідування клінічного кабінету та під час наступного телефонного дзвінка через 4 місяці після TURP. Клінічні лабораторні дослідження, включаючи клінічну хімію, гематологію та аналіз сечі, проводили під час скринінгового візиту та за 6 годин до ТУРП.

Статистичний аналіз

Обсяг вибірки розраховували за результатами дослідження ARI40007 (GSK, дані у файлі). У ARI40007 середня концентрація внутрішньопростатичного ДГТ становила 0,33 нг/г у пацієнтів, які отримували дутастерид 0,5 мг/день протягом 4 тижнів до TURP, 0,56 нг/г у пацієнтів, які отримували плацебо протягом 2 тижнів, потім дутастериду 0,5 мг/день протягом 2 тижнів до TURP та 3,40 нг/г у пацієнтів, які отримували плацебо під час дослідження. На основі цих результатів було підраховано, що 15 оцінюваних суб'єктів на групу лікування повинні були забезпечити 99% потенції, щоб заявити про перевагу дутастериду в 0,5 мг/день у порівнянні з плацебо у зниженні внутрішньопростатичного ДГТ. Також підраховано, що цей обсяг вибірки забезпечує достатню силу для порівняння внутрішньопростатичного рівня тестостерону між групами лікування. Щоб забезпечити 15 обстежуваних, приблизно 20 осіб було рандомізовано до кожної групи лікування.

Проведено статистичне порівняння передбачуваної сукупності. Порівняння внутрішньопростатичного ДГТ та тестостерону в групі лікування проводили з урахуванням логарифмічно трансформованих даних і базувались на t-тесті загальної лінійної моделі з ефектом на групу лікування. Порівняння процентної зміни порівняно з вихідним ДГТ у сироватці крові та тестостероном у групах лікування було логарифмічно трансформовано за допомогою t-критерію із загальної лінійної моделі з ефектами лікування та базовим рівнем, включеним як коваріат. Відмінності між групами лікування вважали статистично значущими, якщо двостороннє значення Р становило 0,05 0,05. Кореляції між внутрішньопростатичним і сироватковим ДГТ та між внутрішньопростатичним та сироватковим тестостероном оцінювали в кожній групі лікування, використовуючи статистику кореляції Спірмена. Внутрішньопростатичні та сироваткові концентрації найнижчих концентрацій дутастериду були зведені за групами лікування. Внутрішньопростатичний ДГТ у групі плацебо порівнювали з внутрішньопростатичним тестостероном у групі дутастеридів за допомогою тесту Суми рангу Вількоксона. Всі статистичні аналізи проводились із використанням SAS, версія 8 для UNIX.

результат

Тематичне розташування та демографія

Загалом 43 чоловіки з ДГПЖ, які чекали TURP, були рандомізовані для прийому дутастериду по 0,5 мг/день (n = 22) або плацебо (n = 21) протягом 3 місяців. TURP проводили 95% (n = 21) суб'єктам у групі, що отримували дутастерид, і 86% (n = 18) суб'єктам, які отримували плацебо. Жодному з випробовуваних не проводили відкриту простатектомію. Загалом 20 та 18 суб’єктів у групах дутастериду та плацебо завершили дослідження. Демографічні та вихідні характеристики були однаковими в обох групах лікування (Таблиця 1).

Стіл в натуральну величину

Інтрапростатичний і сироватковий ДГТ

Через 3 місяці лікування середній внутрішньопростатичний рівень ДГТ був скорегований у групі дутастеридів на рівні 0,209 нг/г та в групі плацебо на 3,23 нг/г; дутастерид знижував внутрішньопростатичний ДГТ приблизно на 94% порівняно з плацебо (P

Внутрішньопростатичні рівні ДГТ ( a ) і тестостерону ( b ) на 3-му місяці у групах, які отримували дутастерид та плацебо.

Повнорозмірне зображення

До початку лікування рівень ДГТ у сироватці крові був дещо вищим у групі, яка отримувала дутастерид, порівняно з групою плацебо (медіана 42, 1 проти 31,7 нг/дл). У день TURP у чоловіків, які отримували дутастерид по 0,5 мг/добу протягом 3 місяців, спостерігалося зниження рівня ДГТ у сироватці крові на 93% від вихідного рівня порівняно з 15% у групі плацебо (P

Відкоригована середня зміна відсотків рівня DHT ( a ) і тестостерону ( b ) у сироватці крові від вихідного рівня через 3 місяці у групах дутастериду та плацебо. Повідомляється про скориговані середні відмінності у зміні рівня сироватки у групі дутастеридів порівняно з плацебо.

Повнорозмірне зображення

У групах лікування не було значущої кореляції між інтрапростатичним та сироватковим ДГТ.

Інтрапростатичний і сироватковий тестостерон

Внутрішньопростатичний рівень тестостерону на момент TURP (3 місяць) був значним (P

Взаємозв'язок між внутрішньопростатичною концентрацією дутастериду та внутрішньопростатичною супресією ДГТ у пацієнтів, які отримували дутастерид. Внутрішньопростатичне придушення ДГТ було досягнуто при всіх внутрішньопростатичних концентраціях дутастериду; не було значної кореляції між двома параметрами. Середня внутрішньопростатична концентрація дутастериду становила 26,4 нг/г.

Повнорозмірне зображення

Мінімальна сироваткова концентрація дутастериду зростала під час дослідження з медіани 16,6 нг/мл через 1 місяць до 28,1 нг/мл через 3 місяці. Стаціонарна концентрація в сироватці крові (визначається як приблизно 80% середньої досягнутої концентрації дутастериду в сироватці крові) через 1 рік) (30,1 нг/мл) було досягнуто у 52,4% пацієнтів групи дутастеридів.

Існувала сильна статистично значима кореляція між концентрацією дутастериду в сироватці крові та внутрішньопростатичною концентрацією на момент TURP (місяць 3) (R2 = 0,73, P

Взаємозв'язок між сироватковим та внутрішньопростатичним рівнями дутастериду. Графік ілюструє сильну кореляцію між рівнем дутастериду в сироватці крові та інтрапростатичним рівнем.

Повнорозмірне зображення

безпеки

Не було суттєвої різниці між двома групами лікування у загальній частоті побічних явищ, частоті побічних ефектів, пов’язаних із прийомом наркотиків, частоті серйозних побічних явищ або частоті побічних явищ, що призвели до припинення дослідження. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції: інфекції сечовивідних шляхів, рак передміхурової залози, головні болі та розлади сечовипускання, жоден з яких не вважався пов’язаним із досліджуваним препаратом. У групі дутастеридів у двох пацієнтів спостерігалася побічна подія, яка призвела до припинення прийому досліджуваного препарату: у одного пацієнта спостерігалися погіршення симптомів дратівливого сечовипускання, а у іншого - легкий ангіоневротичний набряк. Обидві ці побічні події були вирішені, і слідчий не вважав їх серйозними.

обговорення

Продемонстровані клінічні переваги 5ARI у лікуванні ДГПЗ, які включають зменшення обсягу простати, поліпшення потоку та симптомів, а також зниження ризику довгострокових ускладнень, 8, 9, досягаються шляхом інгібування перетворення тестостерону. до ДГТ - первинного андрогену, відповідального за ріст простати. Це дослідження показує, що лікування затвердженою дозою подвійного 5ARI дутастериду (0,5 мг/добу) протягом 3 місяців знижувало рівень ДГТ в передміхуровій залозі, основному місці дії, приблизно на 94% порівняно з плацебо у чоловіків із ДГПЗ. Крім того, дутастерид знижував рівень ДГТ у сироватці крові від вихідного рівня на 93%. Дутастерид переносився добре.

Майже повне придушення внутрішньопростатичного ДГТ через 3 місяці лікування 0,5 мг дутастеридом у чоловіків з ДГПЗ узгоджується з 97% внутрішньопростатичним придушенням ДГТ, про яке повідомлялося раніше у чоловіків із раком передміхурової залози, які отримували в 10 разів вищу дозу дутастериду (5 мг/день ).) протягом 6 тижнів. Показано, що лікування фінастеридом у дозі 1 або 5 мг/добу протягом 7 днів знижує внутрішньопростатичний ДГТ приблизно на 85% порівняно з плацебо. Внутрішньопростатичне придушення ДГТ було вищим при дозі 100 мг, ніж при дозі 1 або 5 мг. Пізніше дослідження показало, що лікування фінастеридом 5 мг/добу протягом 6 місяців призводило до 68% внутрішньопростатичного пригнічення ДГТ порівняно з плацебо. Таким чином, 94% внутрішньопростатичного придушення ДГТ дутастеридом, продемонстроване в цьому дослідженні, є вищим, ніж внутрішньопростатичне придушення ДГТ фінастеридом, про яке повідомляється в літературі. Більше внутрішньопростатичне придушення ДГТ дутастеридом, подвійним 5ARI, порівняно з фінастеридом, селективним 5ARI типу 2, у чоловіків з ДГПЗ узгоджується з наявністю обох ізоферментів у тканині ДГПЗ. 4, 19

> 90% придушення сироваткового ДГТ за допомогою дутастериду, що спостерігається у цьому дослідженні, узгоджується з результатами великих, тривалих клінічних досліджень із застосуванням дутастериду, 8, 20, і перевищує 70% придушення ДГТ у сироватці крові, яке спостерігається при застосуванні фінастериду. 13

Як і слід було очікувати, майже повне придушення внутрішньопростатичного ДГТ дутастеридом супроводжувалось взаємним підвищенням рівня внутрішньопростатичного тестостерону. Однак збільшення внутрішньопростатичного тестостерону, як правило, було меншим, ніж збільшення ДГТ у групі плацебо. Таким чином, на додаток до заміни ДГТ слабшим андрогеном, тестостероном7, загальний рівень андрогену в простаті був нижчим при застосуванні дутастериду порівняно з плацебо.

Існувала сильна статистично значуща кореляція між сироватками та внутрішньопростатичним рівнем дутастериду, що свідчить про те, що дутастерид легко поширюється на простату. Незважаючи на мінливість рівня внутрішньопростатичного дутастериду в цьому дослідженні, майже повне придушення ДГТ було досягнуто у всіх суб'єктів, які отримували дозу 0,5 мг.

Подвійне інгібування двох ізоферментів 5AR і, як наслідок, майже повне придушення DHT також можуть бути важливими для раку простати. При локалізованому раку передміхурової залози експресія 5AR типу 1 збільшується, а експресія 5AR типу 2 зменшується порівняно з нормальною тканиною та тканиною ДГПЗ, а експресія обох ізоферментів 5AR підвищується при запущеному раку простати. Показано, що дутастерид посилює атрофію та апоптоз при раку передміхурової залози шляхом лікування за 6–11 тижнів до радикальної простатектомії. 10, 11 Спроба запобігти раку передміхурової залози показала значне зниження поширеності раку передміхурової залози за допомогою фінастериду на 24,8% порівняно з плацебо. 12 Вплив дутастериду на ризик раку передміхурової залози у чоловіків із високим ризиком розвитку захворювання досліджується в рамках поточного дослідження "Зменшення кількості дутастериду при ракових ракових захворюваннях" (REDUCE). 21

Це дослідження є першим звітом про вплив дутастериду в дозі 0,5 мг/добу на внутрішньопростатичний ДГТ у чоловіків із ДГПЗ. Обмеження цього дослідження включають відносно невелику кількість пацієнтів та короткий термін дослідження. Більшість пацієнтів досягли стабільних концентрацій дутастериду в сироватці протягом усього дослідження, і завдяки ефективному проникненню дутастериду в простату, продемонстрованому в цьому дослідженні, представляється ймовірним, що простата також була досягнута в рівноважному стані або поблизу нього. Повідомлялося про майже повне придушення ДГТ сироватки дутастеридом вже на 1 та 2 тижнях лікування та зберігається протягом 4 років. 8, 20 Це дослідження наводить вагомі докази того, що добре встановлене майже повне придушення сироваткового ДГТ дутастеридом супроводжується майже повним внутрішньопростатичним придушенням ДГТ.

висновки

Лікування дутастеридом у дозі 0,5 мг/добу протягом 3 місяців у чоловіків із ДГПЖ, що очікували на ТУРП, було пов'язане з майже повним придушенням внутрішньопростатичного та сироваткового ДГТ. Дутастерид легко розподілявся в передміхуровій залозі, і було досягнуто значне внутрішньопростатичне придушення ДГТ при всіх вимірюваних внутрішньопростатичних рівнях дутастериду. Клінічні переваги придушення ДГТ при ДГПЖ добре відомі; Клінічне дослідження REDUCE в даний час досліджує потенційні клінічні переваги майже повністю придушення ДГТ дутастеридом на ризик раку передміхурової залози.