26 квітня 2016 року, співробітниками NCI

комбінація

Люди з сімейним аденоматозним поліпозом утворюють сотні поліпів у товстій кишці, прямій кишці та дванадцятипалій кишці.

У невеликому клінічному дослідженні людей із спадковим станом, який значно збільшує ризик раку шлунково-кишкового тракту, було показано, що комбінація двох препаратів зменшує поліпи дванадцятипалої кишки, ураження попередника раку, підвищуючи ймовірність того, що такий режим може знизити ризик розвитку дванадцятипалої кишки рак.

У рандомізованому дослідженні пацієнти з сімейним аденоматозним поліпозом (FAP), які приймали ерлотиніб (Tarceba®) та суліндак (Aflodac®), мали набагато менше передракових поліпів у дванадцятипалій кишці - першій ділянці тонкої кишки, просто за шлунок - ніж пацієнти, які приймали плацебо. Перевага була настільки вираженою, що дослідження закінчилося раніше, після того, як лише дві третини від запланованої кількості учасників закінчили лікування.

Результати дослідження були опубліковані 22 березня в журналі Американської медичної асоціації.

Перше дослідження, що демонструє зменшення поліпів дванадцятипалої кишки

Пацієнти з FAP успадкували мутацію гена під назвою APC, який зазвичай пригнічує аномальний ріст клітин у травній системі. Як результат, сотні чи тисячі поліпів можуть утворитися в товстій кишці, прямій кишці та дванадцятипалій кишці протягом усього життя, пояснив доктор Асад Умар, керівник групи шлунково-кишкового тракту та інших видів раку у Відділі профілактики раку.

Деякі з цих поліпів можуть стати раковими. Пацієнти з FAP мають майже 100% ризик розвитку раку прямої кишки і часто проходять колектомію - видалення всієї товстої кишки - коли проблема поліпів та пов'язаний з цим ризик раку стає занадто великою.

У 12% пацієнтів з ФАП також розвинеться рак дванадцятипалої кишки. Показано, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), такі як аспірин та суліндак, що застосовуються окремо, уповільнюють ріст поліпів у товстій кишці пацієнтів з FAP, але не в дванадцятипалій кишці.

Провідний автор доктор Джевел Самаддер та його колеги з Університету штату Юта взяли до дослідження 92 пацієнтів FAP. Половині випадково було призначено отримувати ерлотиніб та суліндак щодня протягом 6 місяців; друга половина отримала плацебо. Загальну проблему поліпів у дванадцятипалій кишці - обчислену як суму діаметрів поліпів уздовж 10 см дванадцятипалої кишки - вимірювали ендоскопічно до та після 6 місяців лікування. Про побічні ефекти повідомляли телефонні інтерв’ю кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців.

Майже три чверті пацієнтів, які отримували комбінацію препаратів, вимагали зменшення дози ерлотинібу під час дослідження, найчастіше через те, що вони мали болючий висип.

Після того, як 67 учасників пройшли 6-місячне лікування, рада дослідження даних та нагляду за безпекою рекомендувала більше не включати пацієнтів. У групі плацебо спостерігалося в середньому збільшення загальної проблеми поліпів на 8 міліметрів (сума діаметрів усіх поліпів у міліметрах), тоді як у пацієнтів, які отримували ерлотиніб та суліндак, середнє зменшення становило 8, 5 міліметра. Як відсоток змін, проблема поліпів зросла на 30,6% у групі плацебо та зменшилась на 37,9% у групі ерлотинібу та суліндаку.

Це дослідження "вперше ми бачимо значну ефективність із застосуванням будь-якого втручання для регресії розвиненої аденоми при поліпах дванадцятипалої кишки у пацієнтів з ФАП", - сказав д-р Умар.

Питання без відповіді

Дослідники обрали саме цю комбінацію препаратів, оскільки вона має потенціал для націлювання на два різні молекулярні шляхи, які, як відомо, ведуть до прогресування аденоми дванадцятипалої кишки, пояснила доктор Дебора Некласон з Інституту раку Хантсмена, один з провідних авторів дослідження.

Попередні молекулярні дослідження припустили, що комбінація інактивації гена APC (як це видно у PAF) та передачі сигналів EGFR збільшує активність іншого молекулярного шляху - шляху COX-2 - який сприяє утворенню поліпів. Шлях COX-2 пригнічується суліндаком, а ерлотиніб націлений на шлях EGFR.

«Ми багато говоримо про точну медицину. це насправді точна профілактика », - сказала вона. "Ми знаємо, що ці особи мають мутацію гена APC і що ці шляхи взаємодіють із шляхом [APC]".

У дослідженні в рамках випробування з використанням зразків тканин семи пацієнтів дослідники показали, що шлях EGFR пригнічується, як передбачалося.

Цікавим питанням для просування вперед, прокоментував д-р Умар, є те, чи може ерлотиніб лише зменшити проблему поліпів настільки ж, наскільки це роблять ерлотиніб та суліндак.

Доктор Некласон сказав, що дослідники зацікавлені в дослідженні цього питання. "Але ми вважаємо, що це дослідження було успішним, оскільки нам вдалося заблокувати два окремі [молекулярні] шляхи, які взаємодіють між собою".

В даний час доктор Некласон та її команда планують дослідження, щоб спробувати відповісти на два додаткові запитання, які випливають із їх результатів: чи менша доза ерлотинібу з можливою меншою кількістю побічних ефектів буде настільки ефективною для придушення росту поліпів; і який тип дозування найкраще збалансує ефективність та зручність для пацієнтів. Вони сподіваються протестувати як 12-місячне безперервне введення, так і програму циклічного введення дози, при якій ліки дають один-два рази на тиждень замість кожного дня.

Більш тривалі дослідження можуть допомогти відповісти, чи не дозволяє комбінація препаратів утворювати нові поліпи на додаток до зменшення розміру існуючих поліпів.

"І довгострокове питання, яке, на мою думку, є найважливішим, пов’язане з клінічними результатами, зокрема: чи насправді [ці препарати] запобігають цим людям від розвитку раку?" - сказав доктор Некласон.

Відповідь на це запитання може зажадати десятиліття і більше спостереження, продовжила вона, тому більш практичним результатом для майбутніх досліджень може бути, чи допомагає цей підхід пацієнтам FAP уникати повторних виснажливих операцій, які потрібно зробити для видалення великих аденом дванадцятипалої кишки.

“Ці операції призводять до численних рубців і багатьох ускладнень. тому було б важливо подивитися, чи зможемо ми насправді уникнути або відкласти ці втручання ".

Сунітиніб та сорафеніб не ефективні як допоміжна терапія раку нирок

Якщо ви хочете скопіювати частину цього тексту, див. Авторські права та використання зображень та вмісту, щоб отримати інструкції щодо авторських прав та дозволів. Для дозволеного цифрового відтворення, будь ласка, визначте Національного інституту раку його творцем та надішліть посилання на оригінальний продукт NCI, використовуючи оригінальну назву продукту; наприклад, "Комбіновані препарати зменшують кількість поліпів у людей із сімейним аденоматозним поліпозом, опублікованому Національним інститутом раку".