Значна частка HCCs розвивається в ґрунті хронічних захворювань печінки, спричинених вірусним гепатитом, зловживанням алкоголем або неалкогольним стеатогепатитом, тому профілактика повинна в першу чергу застосовуватися для боротьби з цими захворюваннями печінки. Рання діагностика також є запорукою успішного лікування ВГС, як це відображено в застосовуваних системах класифікації стадій.
Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) є другою провідною причиною смертності від раку у чоловіків, шостою за частотою причиною смертності від раку у жінок у світі, і захворюваність на неї постійно зростає; У 2008 році було зареєстровано 749 700 нових випадків. Більше половини випадків виявляються в Азії, з найвищим рівнем захворюваності в частині Китаю, Південно-Східної Азії та Африки на південь від Сахари, ймовірно через хронічні інфекції вірусу гепатиту В та наслідки афлатоксину.
HCC чим ефективніше воно лікується, тим раніше діагностується. Активний скринінг - найкращий шанс для ранньої діагностики у пацієнтів із високим ризиком (хворих на цироз печінки, носіїв вірусу гепатиту В). Помилка Рекомендується контролювати рівень альфа-фетопротеїну (AFP) у сироватці крові та УЗД печінки кожні 6-12 місяців. Якщо підвищення рівня АФП пов'язане з появою вузликів печінки більше 1 см, це слід вважати підозрою на ураження ГЦК.
Кровопостачання пухлини визначається a. гілки гепатики і тому, що ураження гіперваскуляризоване, показано накопичення контрасту в ранній артеріальній фазі та вимивання у венозній фазі під час контрастних КТ або МРТ. При хронічних захворюваннях печінки будь-яке ураження більше 1 см і яке має вищезазначені характеристики, слід вважати HCC.
Постановка
Найбільшого поширення набули італійська програма «Рак печінки» (CLIP), яка базується на клінічній практиці, та система раку печінки клініки Барселони (BCLC), яка базується на клінічній практиці. Класифікація CLIP базується на оцінці Чайлда-П’ю (таблиця 1), морфології пухлини (невузлової, багатовузлової або великої), рівні AFP та наявності/відсутності тромбозу портальних вен (табл. 2).
Таблиця 1. Класифікація Чайлда - П’ю для характеристики печінкових функцій
Загальний рівень білірубіну, мкмоль/л (мг/дл)
помірний до важкий
ступінь I-II (або з медичним лікуванням)
III-IV ступінь (або вогнетривка)
Таблиця 2. Елементи системи балів CLIP
Морфологія пухлини
невузлова і ступінь ≤50%
багатовузловий і ступінь ≤50%
твердий і екстенсивний> 50%
Лікування пацієнтів з BCLC стадії 0-1
Трансплантація печінки є найефективнішим варіантом комбінованого лікування ВГС та ракових захворювань. Так звані Міланові критерії в основному використовуються для оцінки придатності пацієнтів до трансплантації, тому трансплантація може мати місце, коли HCC у вогнищах, що не перевищують 3 см, неможливо виявити в більш ніж 3 фокусах або у фокусному розмірі не більше 5 см. П’ятирічна виживаність хворих на трансплантацію печінки HCC, відібраних відповідно до міланських критеріїв, становить 75%, що є подібним до показників пацієнтів з непухлинною трансплантацією.
Резекція печінки і сьогодні залишається золотим стандартом зцілення HCC. Однак перед операцією необхідно розглянути, чи задовольняє часто вразлива та хвора залишкова паренхіма печінки життєво важливі функції, тому хірургічне втручання рекомендується проводити лише при одній пухлині та збереженій функції печінки. Після резекції частота рецидивів становить 50% через два роки та 75% через п’ять років.
При стереотаксичній променевій терапії тіла (SBRT) цільовий обсяг визначається за допомогою комп'ютерного моделювання. Лікування може бути дуже ефективним; згідно з одним дослідженням на когорті пацієнтів, які отримували одиночне ураження до 6 см або максимум 3 HCC, але не більше 3 см з дозою опромінення 16 Гр у 3 фракції у пацієнтів класу А за Чайлд-П'ю та у 5 фракцій у пацієнтів класу Child-Pugh класу B. Досягнуто 90% 2-річного рівня контролю пухлини.
Абляція може бути лікувальним варіантом для тих, хто більше не має права на операцію. Абляція У разі уражень менше 2-3 см, частота успішних абляцій значно зменшується вище, ніж найбільш ефективний розмір пухлини 3 см. Для більших або мультифокальних пухлин абляція може поєднуватися з емболізацією, а для одиночних вогнищ, що не перевищують 7 см, 5-річне виживання можна порівняти з виживанням при хірургічній резекції. Абляція може бути термічною (RFA: радіочастотна абляція, мікрохвильова піч, лазерно-індукована інтерстиціальна термотерапія, сфокусоване ультразвуком або кріоабляцією високої інтенсивності) або хімічна (з етанолом - PEI: черезшкірна ін’єкція етанолу; або з оцтовою кислотою).
У разі HCC м’яка пухлина в основному оточена фіброзною і твердою тканиною печінки, так що виникає т.зв. „Ефект печі”, коли термічна обробка пухлини „ізольована” циротичною тканиною печінки. Подібний ефект можна спостерігати при хімічній абляції. Вибір методики абляції залежить від локалізації та розміру цільового ураження. Результати виживання для RFA та PEI подібні для розмірів пухлини менше 2 см, але RFA є більш кращим для пухлин розміром більше 2 cm. Однак RFA чутливий до явища "тепловідводу", коли кров, що тече у більшій посудині поблизу пухлини, може охолодити ураження, що підлягає абляції, що значно погіршує роботу. У разі більших або множинних уражень частота успішних абляцій значно зменшується.
Після абляції зображення ідеальної відповіді - це некротичне некумулятивне ураження, яке було принаймні на 2 см більше, ніж оброблена пухлина. З цієї причини реєстрація вихідних розмірів пухлини перед лікуванням абляції є важливою для оцінки реакції на пухлину.
Лікування хворих на BCLC стадії В: емболізація
Система vena portae головним чином відповідає за надходження поживних речовин до паренхіми печінки, однак ураження HCC надходять через гілки артерії гепатику, що дозволяє проводити внутрішньоартеріальне лікування катетером.
В даний час даних із вагомими доказами для визначення відносної вигоди можливого лікування від виживання поки немає, Однак у більшості центрів стандартним методом емболізації є TACE (трансартеріальна катетерна хіміоемболізація).
Велике проспективне, рандомізоване дослідження, що порівнювало TAE (трансартеріальна емболізація катетера), TACE та найкращу підтримуючу допомогу (BSC), продемонструвало, що TACE перевершує BSC, але не відрізняється між TAE та TACE. Недавній мета-аналіз Кокрана припускає, що не існує клінічного випробування чи мета-аналізу з відповідним рівнем доказів для підтвердження або відхилення використання TAE або TACE взагалі. Інше дослідження показало, що результати 2 мета-аналізів не показали різниці у виживаності на користь TACE порівняно з TAE. На основі результатів мета-аналізу з використанням тижневих рандомізованих досліджень, TAE/TACE дав перевагу виживаності перед контролем. Аналіз даних також показав, що TACE з цисплатином або доксорубіцином має значну користь.
Для оцінки реакції на пухлину після втручання катетером слід розглянути зміну або відсутність раннього накопичення артерій як визначення реакції на TACE відповідно до модифікованих критеріїв оцінки відповіді у твердих пухлинах (mRECIST) (таблиця 3).
Таблиця 3. Критерії mRECIST
Аналіз реакції цільового ураження: згідно із загальноприйнятими та модифікованими критеріями RECIST в HCC, відповідно до рекомендацій AASLD-JNCI
CR: зникнення всіх цільових уражень
CR: зникнення всього внутрішньопухлинного накопичення контрасту в ураженнях цілі
PR: зменшення щонайменше на 30% суми діаметрів цільових уражень порівняно з вихідним значенням, визначеним перед лікуванням
PR: принаймні на 30% зменшення суми діаметрів вібруючих цільових уражень (накопичення контрастного матеріалу в артеріальній фазі) порівняно з базовим значенням, визначеним перед лікуванням
SD: усі випадки, які не є CR, не PR, і не прогресуюче захворювання
SD: усі випадки, які не є CR, не PR, і не прогресуюче захворювання
PD: збільшення щонайменше на 20% суми діаметрів цільових уражень порівняно з найменшою кількістю, виміряною з початку лікування
PD: збільшення щонайменше на 20% суми діаметрів життєздатних (накопичуючих контраст) цільових уражень порівняно з найменшою кількістю, виміряною з початку лікування
AASLD: Американська асоціація з вивчення захворювань печінки; JNCI: Журнал Національного інституту раку; HCC: гепатоцелюлярна карцинома; mRECIST: змінені критерії оцінки відповіді при твердих пухлинах; CR: повна відповідь; PR: часткова відповідь; SD: стабільне захворювання; PD: прогресуюче захворювання
Для визначення очікуваної ефективності запланованого TACE використовується система оцінки ART (таблиця 4), яка може застосовуватися як до першої, так і до всіх інших процедур TACE. У випадку, якщо показник АРТ є сприятливим (0-1,5), заплановане лікування є виправданим зважаючи на очікувану користь, але у випадку поганого прогностичного балу АРТ (≥2,5) пацієнту рекомендується змінити терапію.
Таблиця 4. Система балів ART
Слід оцінити відповідь та визначити очікувану користь після/перед кожним циклом TACE, з метою уникнення т.зв. «Over-TACE», і пацієнт повинен отримати якнайшвидше ефективне лікування відповідно до своєї стадії.
Трансартеріальна емболізація катетера (TAE)
За допомогою цього способу лікування катетером дрібні частинки (40 мкм - 120 мкм) вводяться в артеріальну гілку, що постачає пухлину, яка, застрягаючи в малих кінцевих гілках судин, викликає ішемічний некроз пухлини. П’ятирічні дані про частоту відповіді та виживання порівнянні з аналогічними даними інших методів катетера. Ефективність можна виміряти негайно, а рентгенологічні ознаки некрозу можна виявити протягом годин. Рекомендовано пацієнтам з високою масою пухлини, які можуть стати непридатними для лікування через подальший ріст пухлини.
Трансартеріальна катетерна хіміоемболізація (TACE)
TACE зазвичай роблять з доксорубіцином та цисплатином. Під час процедури гідрофільний хіміотерапевтичний засіб (з ліпіодолом або без) вводиться через печінкову артерію в печінку, а потім судина, що годує пухлину, блокується, щоб запобігти вимиванню та забезпечити більшу тривалість дії хіміотерапевтичного засобу. ішемічний ефект лікування поєднується з сильним цитотоксичним ефектом.
До процедури можуть брати участь лише пацієнти з хорошим загальним станом та адекватною функцією печінки, і ніяких переваг при ураженнях із судинною інвазією чи позапечінковим поширенням не очікується. У клінічному дослідженні, в якому пацієнти отримували компенсований цироз (70% Child-Pugh A), загальний статус ECOG 0, безсимптомний великий або багатовузловий HCC без судинної інвазії або позапечінкового поширення, 2 пацієнти після звичайного TACE річного виживання становили 63%, порівняно лише 27% для тих, хто не лікувався (р = 0,009). В іншому дослідженні портальне вторгнення або також були присутні симптоми, пов’язані з пухлиною, з 2-річною виживаністю лише 31%. Тут не було користі для виживання для підгрупи, що демонструє портальну інвазію.
Абсолютним протипоказанням до TACE є декомпенсований цироз (Дитина - П'ю B ≥8), велика пухлина, що покриває обидві частки, сильно порушений портальний потік, ниркова недостатність та технічна нездійсненність. Відносні протипоказання включають розмір пухлини більше 10 см, а також супутні захворювання, що призводять до поганої роботи органів (активна серцево-судинна або легенева хвороба), варикозне розширення стравоходу з високим ризиком кровотечі або закупорка жовчі.
TACE можна давати з фіксованими інтервалами, кожні 6-12 тижнів або навіть кожні 6 місяців. Інший підхід - це “на вимогу”, який дається TACE, який ґрунтується на оцінці рентгенологічної пухлинної відповіді. На жаль, ми не маємо вагомих доказів ні хіміотерапевтичних засобів, що застосовуються, ні схем лікування. Один з найпоширеніших підходів використовує алгоритм лікування AASLD (рис. 2).
Малюнок 2. Алгоритм управління TACE 
Трансартеріальна катетерна хіміоемболізація з кульками, що вивільняють препарат (DEB-TACE)
Застосування намистин, що елююють наркотики (DEB), безумовно, є покращенням порівняно з TACE, так що звичайний TACE в основному витіснений у західних центрах. DEB - це деформуються мікросфери, завантажені доксорубіцином (Може становити 150 мг на лікування). Це забезпечує тривале та максимальне внутрішньопухлинне вивільнення лікарського засобу та точно калібрує діаметр закупорених судин. Пікові концентрації доксорубіцину в сироватці на порядок нижче, ніж ті, що спостерігаються під час звичайного TACE. У ТОЧНОСТІ V у DEB TACE спостерігали помітне зниження гепатотоксичності та пов’язаних з наркотиками побічних ефектів. Для DEB TACE показники об’єктивної відповіді (ОР) становили 70 та 80%, а річний та трирічний показники виживання 89,9 та 66,3% відповідно. DEB-TACE показав кращий 12-місячний рівень прогресування пухлини (46% проти 78%, Р = 0,002) і час до прогресування (ТТР) порівняно з ТАЕ (36,2 проти 42,4 тижнів, Р = 0,008).
Трансартеріальна радіоемболізація катетера (TARE)
Ітрій-90 - один бета-випромінювач, який можна заповнити у скляні або смоляні мікросфери, а потім ввести в печінкову артерію мікрокатетером. Перевагою радіоемболізації є те, що вона може застосовуватися у пацієнтів із гіршою функцією печінки (клас В за Чайлдом-П'ю), а рівень відповіді на лікування порівнянний із тим, що спостерігається в інших процедурах катетера. Однак нецільова емболізація шлунково-кишкового тракту та легенів може бути особливо серйозним ускладненням.
Лікування хворих на BCLC стадії С: сорафеніб
Варіанти лікування нерезектабельного HCC обмежені. Результати системної хіміотерапії, гормональної терапії чи імунотерапії (інтерферону) є досить скромними, частота відповіді менше 30% і не дає вигоди для виживання.
Однак HCC є гіперваскуляризованою пухлиною, і тому роль ангіогенезу у розвитку, рості та прогресуванні пухлини також широко вивчалася. VEGF (фактор росту судинного ендотелію), PDGF (фактори росту, що походять з тромбоцитів) (PDGF), FGF (фактор росту фібробластів), TGF-α та b (трансформуючий фактор росту) беруть участь у стимуляції ангіогенезу в HCC та їх рецепторах. . Ці фактори росту активують ангіогенні сигнальні шляхи, такі як RAF/MEK/ERK та PI3K/AKT/mTOR.
Сорафеніб - це інгібітор мульти-тирозинкінази (TKI), який блокує ряд ключових модуляторів ангіогенної сигналізації, таких як може інгібувати рецептори VEGF та PDGFR на клітинній поверхні, але також деякі внутрішньоклітинні серин/треонінкінази (RAF-1, B-RAF).
Сорафеніб має два, III. забезпечує перевагу виживання при лікуванні запущеного HCC, підтверджене результатами рандомізованого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження фази II.
У дослідженні рандомізованого протоколу оцінки гепатоцелюлярної карциноми сорафенібу (SHARP) сорафеніб 2 × 400 мг порівнювали з плацебо в Америці та Європі. 299 пацієнтів із розвиненим ГХК та функцією печінки за Child-Pugh A були зараховані на сорафеніб та 303 на плацебо. 30% пацієнтів були інфіковані ВГС, 20% ВГВ та 25% мали алкогольну хворобу печінки у фоновому режимі. На момент запланованого проміжного аналізу була досягнута первинна кінцева точка дослідження, при цьому сорафеніб суттєво покращував загальну виживаність (ОС) (10,7 проти 7,9 місяців, ЧСС: 0,69 (Р Рейтинг: