генна терапія - це розвивається терапевтичний варіант, призначений для включення зовнішнього генетичного матеріалу в генетичний матеріал клітини з метою лікування або попередження деяких захворювань.
На чому це засновано?
Він заснований на модифікації дії мутованого (зміненого) гена на білок, який він кодує, у клітинах моделі пацієнта чи тварини. Це можна зробити різними способами:
Які захворювання можуть отримати користь від цієї терапії?
- Спадкові захворювання викликані мутацією гена. Це може бути приблизно вроджені помилки обміну речовин або деяких видів раку генетичного походження, наприклад. Збільшується кількість захворювань, які, як ми знаємо, є генетично детермінованими.
- Набуті хвороби, такі, що викликані зараженням певного вірусу в організмі (гепатит С) або іншими багатофакторними, такими як серцево-судинні захворювання.
У цьому файлі ми зупинимось на генній терапії як варіант лікування при спадкових метаболічних захворюваннях (NDE).
Чи можуть усі НДЕ отримати користь від цієї терапії?
Загалом, NDE, спричинені мутаціями одного гена, теоретично можуть отримати вигоду від генної терапії, але це варіант комплексна терапія, в стадії розробки і, отже, ще не повністю контролюється, оскільки це залежить від багатьох різних факторів, що на даний момент дає йому певний ризик.
Ось чому в даний час це стосується лише деяких захворювань, які, як правило, не мають інших, більш простих варіантів лікування.
Які умови повинні бути дотримані для застосування генної терапії?
Враховуючи лише тип генної терапії на основі заміна мутованого хвороботворного гена на правильну копію того самого гена, необхідна низка станів, які визначаються різними етапами (етапами), задіяними в цій терапії.
Що це за кроки?
1) Знайте ген, що викликає захворювання. Повинна бути відома його дія на білок, який він кодує, і мутації якого впливають на його функцію. Повинен бути доступний правильний ген (дика форма) або терапевтичний ген, без патогенних мутацій, які можуть бути введені в уражену особу.
два) Слід знати в чому тканин експресується білок що змінюється мутацією/генами генів. Також яка функція білка в цих тканинах і як мутації впливають на цю функцію. Тканин може бути більше або менше доступний. Більш доступними є, наприклад, клітини крові або шкіри, а менш доступними - внутрішні органи: печінка, нирки, мозок ... промоутери, Фрагменти ДНК, прикріплені до терапевтичного гена, які направляють ДНК на орган-мішень (оскільки вони специфічні для органів).
3) Необхідно мати a відповідний вектор з метою введення терапевтичного гена в клітини відповідних тканин, де білок повинен експресуватись, не активуючи імунну систему. Ми можемо розрізнити різні типи векторів:
до. вірусні вектори Це певні типи вірусів, генетично призначені для вивільнення терапевтичного гена в потрібному місці, що відбувається шляхом зараження клітин-мішеней, але не викликаючи хвороби, оскільки патогенні гени в ньому були еліміновані. За типом дії виділяють декілька типів вірусних векторів з різними формами інтеграції в ДНК клітини-мішені та різним обмеженням розміру терапевтичного гена, який вони несуть:
i. Ретровіруси та лентивіруси інтегрують генетичний матеріал у ДНК клітин-мішеней, дозволяючи довгостроково стабільну експресію.
ii. Аденовіруси та аденоасоційовані віруси вводять ДНК в ядро клітини, але вона не інтегрується в ДНК клітини.
b. невірусні вектори є плазміди, Фрагменти ДНК, які вводяться різними методами (фізичними чи хімічними) безпосередньо в ядро клітин тканини-мішені. Вони мають переваги перед вірусними: вони не мають обмежень щодо розміру терапевтичного гена, вони не виявляють імунної відповіді проти переносника, щоб їх можна було вводити повторно, але їх передача "in vivo" є менш ефективною .
4) Повинен бути вектор, що містить правильний ген вводиться в клітину-мішень різними способами:
до. Генна терапія "in vivo": вектор, зв’язаний з геном, вводиться в кров (IV) або безпосередньо в тканину-мішень, де він повинен бути експресований (м’язи, печінка) або в спинномозкову рідину (інтратекальну), яка купає мозок.
b. Генна терапія "ex vivo": клітина-мішень витягується з моделі тварини або людини, культивується та «інфікується» в лабораторії модифікованим вектором, повторно вводячи його в особину, коли вона вже містить вектор, зв’язаний з генетичним матеріалом.
5) Клітини-мішені - це соматичні клітини, не-зародкові клітини (сперма або яйцеклітини), тому генна терапія лікує людей, це не впливає на майбутні покоління, оскільки соматичні клітини не успадковуються.
6) Терапевтичний ген повинен правильно виражатися в тканині-мішені ураженої особини (тобто він повинен породити білок, який він кодує активно та в нормальних кількостях). Не повинно бути надмірного вираження, і вираз слід зберігати протягом тривалого періоду часу.
7) Для доклінічна фаза вони повинні мати моделі тварин хвороби, про яку йдеться, не тільки звірята (миші, щури, ...), якщо не також великі ссавці (собаки, примати, ...), щоб мати можливість перевірити ефективність та відсутність ризику терапії перед застосуванням її на людях.
до. клінічно-фазова застосування у людей проводиться для перевірки безпеки, ефективності та оцінки відповідної дози. У свою чергу, він складається з трьох фаз: фази I, II та III, залежно від кількості осіб, до яких застосовується терапія.
Складність, пов’язана з правильним функціонуванням усіх цих фаз, визначає, що генна терапія, хоча і є перспективним терапевтичним варіантом у майбутньому, не може застосовуватися в більшості НДЕ в даний час і все ще вважається експериментальна терапія.
В яких НДЕ зараз перевіряється генна терапія?
Незважаючи на те, що це експериментували на тваринних моделях при різних метаболічних захворюваннях, в даний час мало хто вивчав у людини.
Серед НДЕ, які в даний час проводяться в доклінічних дослідженнях на тваринних моделях або на фазі клінічного перекладу у людини, є Х-зчеплена адренолейкодистрофія (ALD), хвороба Краббе, мукополісахаридози, дефіцит орнітину транскарбамілази (OTC), хвороба Помпе, хвороба Фабрі, метилмалонова і пропіонові ацидурії (за допомогою антисмислової терапії, про які мова піде в наступному файлі), деякі дефекти бета-окислення, тирозинемія I типу, класична гомоцистинурія, фенілкетонурія (ФКУ) та синдром Сміта-Лемлі-Опіца (SLO) (Mol Gen Metab 2010; 100: 215–218).
Однак, жодне з цих захворювань не застосовується в даний час у клінічній практиці.
"Гени замість наркотиків", програма "Редес" бере інтерв'ю у Фатіми Бош
У розділі 107 "Редеса" Едуард Пансет бере інтерв'ю у Фатіми Бош, експерта з генної терапії в Автономному університеті Барселони.
Програма також бере інтерв’ю у доктора Мерсе Пінеда, невропедіатра з лікарні Сан-Жоан де Ду в Барселоні, експерта з мукополісахаридозу, а також збирає свідчення родичів пацієнтів, щоб дізнатись, як вони живуть із цими захворюваннями.