Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, виголошеної на XIV науковій нараді Міжамериканського товариства гіпертонії, 25-29 березня 2001 р., Сантьяго.
Науковий редактор: д-р Глорія Вальдес.

ефективно

Вступ
Важко говорити про профілактику прееклампсії, оскільки існує багато теорій про її етіологію, а це означає, що точно невідомо, як вона виникає. Найпростішим і найкоротшим моментом було б сказати, що єдиний спосіб запобігти цьому - контрацепція, але насправді не в дусі цієї конференції.

Для розробки стратегій профілактики прееклампсії спочатку потрібно зрозуміти, що означає «профілактика», і знати, що це можна зробити на трьох рівнях:

  1. Первинна профілактика: проводиться при вагітності з низьким ризиком, тобто у жінки, яка ніколи раніше не хворіла прееклампсією.
  2. Вторинна профілактика: проводиться у жінки, яка перенесла важку прееклампсію під час попередньої вагітності.
  3. Третинна профілактика: відповідає превентивним заходам погіршення стану матері та плода у вагітної жінки, що проявляється гіпертонією, набряками та протеїнурією. Це стосується антигіпертензивного лікування та рішення слушного моменту перервати вагітність.

Для здійснення будь-якої з цих форм профілактики необхідно знати відповідні патофізіологічні механізми та розробити методи раннього виявлення, і, очевидно, засоби втручання.

У літературі є величезна кількість даних, які вказують на те, що гестоз - це синдром, і вже відомо, наскільки важко запобігти визнаному як синдром, оскільки зазвичай існують різні етіології, що вимагають різних втручань. З іншого боку, ефективність не обов’язково означає зниження або запобігання підвищенню артеріального тиску, а скоріше досягнення значної зміни в поширеності або в клінічних результатах для матері та перинаталу.

Патофізіологія синдрому прееклампсії
Ключовими патофізіологічними подіями прееклампсії є інвазія спіральних артерій клітинами цитотрофобластів та вторинна ендотеліальна дисфункція. (Рисунки 1 і 2).

Рисунки 1 і 2.

З клінічної точки зору існують різні ситуації, пов'язані з виникненням гіпертонії, пов'язаної з вагітністю. Відомий імунний розлад при прееклампсії, який може проявлятися як захворювання сполучної тканини. Також виникає група розладів, пов’язаних з прееклампсією, пов’язаних з гіперкоагуляцією або тромбофіліями.

Клінічні прояви неінвазивного трофобласта або нерецептивної децидуї в даний час погано розпізнані; З іншого боку, у клінічній практиці починають з’являтися докази симптомів, пов’язаних з дефіцитом судинорозширювальних засобів або посиленням судинозвужувальних засобів, фізіопатологічною основою яких є презентація на ранніх термінах вагітності низької екскреції калікрене-кінінової системи та мутації ген ангіотензиноген відповідно. Нарешті, існує первинна/вторинна дисфункція ендотелію як фундаментальний момент у розвитку захворювання.

Однак клініцистам потрібні чіткі висловлювання чи докази, а щоб запропонувати вторинну профілактику прееклампсії, слід запропонувати оцінку до зачаття. У пацієнтки, яка мала прееклампсію під час попередньої вагітності, слід оцінювати як материнську, так і батьківську роль.

Клінічна оцінка до зачаття
Історія материнства:

  • Оцініть наявні захворювання, які пов’язані з підвищеним ризиком гестозу, таких як гіпертонія, дисліпідемія та резистентність до інсуліну.
  • Акушерський анамнез слід досліджувати щодо повторних викиднів, важкої затримки росту, ранньої або важкої прееклампсії, внутрішньоутробної загибелі плода та передчасних пологів ішемічного походження, що є всім відомими факторами ризику рецидивів прееклампсії.
  • Важливо враховувати сімейну історію прееклампсії для профілактики цього захворювання, як зазначено в нещодавно опублікованій статті (N Engl J Med 2001 22; 344: 867-72), в якому спостерігалося, що у нащадків матері з прееклампсією, будь то сини чи дочки, буде підвищений ризик прееклампсії, коли вони стануть батьками нової вагітності.

  • Необхідно визначити, чи є він новим партнером, чи є він батьком попередньої вагітності з прееклампсією чи нащадком матері з прееклампсією, а також з материнської сторони.

Ці фактори ризику ведуть до переконання, що прееклампсія - це обов’язково синдром, і що лише визначивши та зрозумівши правильний генотип/фенотип, можна буде визначити, як його запобігти. Людина з цією проблемою не може чекати п’ять років; пропонувати втручання, які довели свою ефективність.

Передконцепційна лабораторна оцінка

  • Антифосфоліпідні антитіла
  • Профіль коагуляції
  • Ліпідний профіль при дисліпідемії, особливо низькому рівні ЛПВЩ
  • Рівні інсуліну та глюкози для інсулінорезистентності
  • ї Оцінка судинного опору маточної артерії протягом менструального циклу?
  • ї Оцінка функції ендотелію?

Ендотеліальна дисфункція є ключовою для прееклампсії, але дослідники в цій галузі здебільшого називають це зміною, яка виникає після встановлення аномалій плаценти і яка, як наслідок, викликає ішемію плаценти. Якби це було ефективно, у невагітному стані не було б порушення функцій ендотелію.

Десять років тому він був опублікований в New Engl J Med два зображення (малюнки 3 та 4); Вони показують коронарну артерію та парадоксальну звуження судин, що виникає при безпосередньому введенні ацетилхоліну, і демонструється, що у деяких пацієнтів з гострим інфарктом міокарда спостерігалася, як називали, дисфункція розслаблення ендотелію (рис. 3а та 3б).

Рисунки 3a та 3b. Парадоксальне звуження судин.

У 1992 р. Целермайер та його колеги опублікували метод оцінки ендотеліальної функції у людей неінвазивно. Таким чином, ультразвукове дослідження судин високої роздільної здатності плечової артерії використовується для чіткого огляду обох стінок плечової артерії. Вимірюється базовий статус, а потім викликається подразник, розміщуючи манжету навколо руки і збільшуючи тиск до 240 мм рт. Ст. Протягом п’яти хвилин. Через п'ять хвилин манжета звільняється і починається напруга дотичного тертя (напруга зсуву) проти ендотеліального клітинного шару плечової артерії. Напружений зсув є потужним стимулом для вивільнення оксиду азоту (NO) з шару клітин ендотелію, завдяки чому через хвилину діаметр плечової артерії збільшується, і це вважається нормальною функцією ендотелію (Lancet 1992 7; 340: 1111-5) (Малюнок 4).

Малюнок 4. Неінвазивна оцінка функції ендотелію.

На малюнках 5 і 6 показано розташування перетворювача, компресійної втулки та ультразвукової системи. Цей неінвазивний метод може застосовуватися як у вагітних, так і у невагітних пацієнтів (Рисунок 7).

На звичайних умовах на екрані видно, що через 60 секунд спостерігається збільшення діаметру плечової артерії щонайменше на 4,5% (рис. 8 та 9), що відповідає точці прорізу для прогресування хвороби ішемічної артерії в плечовій артерії. При дисфункції ендотелію неможливо спостерігати будь-якого розширення або спостерігається розширення менше 4,5% (рис. 10 і 11).

Рисунки 8. Нормальна функція ендотелію.

Малюнок 10. Порушення функції ендотелію. Зміни діаметра плечової артерії відсутні.

Цікаво, що, порівнюючи дилатацію в коронарній артерії, вихідне місце спостереження та дилатацію в плечовій артерії, можна визначити, що між ними існує чітка кореляція (рис. 12), саме тому метод був запропонований як хороший неінвазивний спосіб дізнатися про відшкодування шкоди або порушення комбінації судинорозширювальної функції ендотелію.

Малюнок 12. Співвідношення між зміною діаметра коронарної артерії та плечової артерії.

Минулого року Шахінгер опублікував дослідження взаємозв'язку між дисфункцією ендотелію та серцевими явищами у групі людей, за якими спостерігали в середньому протягом 7,7 років. Всі вони пройшли нульовий аналіз часу, і було відмічено, що 40% тих, у кого спостерігається сильна дисфункція ендотелію, мали деякі серцево-судинні події (стенокардія, інфаркт, серцево-судинна смерть, ішемічна атака PTCA) під час спостереження (Тираж 2000; 101: 1899-1906) (Малюнок 13).

Зараз дисфункція ендотелію розуміється як новий синдром. Існує багато механізмів порушення клітинного шару ендотелію, включаючи високу продукцію ендотеліну-1, посилене вивільнення ендопероксидази, рясне вироблення вільних радикалів та зменшення вивільнення оксиду азоту та простациклінів тощо. (J Mol Cell Cardiol 1999 січня; 31: 61-74).

Коли запропонована оцінка проводиться у пацієнтів з тяжкою прееклампсією (ПЕ) або повторними викиднями при попередніх вагітностях, у двох групах зі зниженою трансформацією спіральних артерій, може спостерігатися зменшення опосередкованої потоком дилатації в обох групах пацієнтів порівняно з контрольна група. Артеріальний тиск, хоча і в межах норми, є вищим у групі з важкою прееклампсією. Перфузія маточної артерії знижена в групі з періодичними втратами. Видно, що важка дисфункція ендотелію, що визначається тим самим відсіком 4,5%, що застосовується при ІХС, є у 44% жінок з важкою прееклампсією та у 38% пацієнток з повторними втратами в стані невагітності, принаймні через 10 місяців після вагітності, навіть якщо артеріальний тиск у вас в нормі.

Ця знахідка є дуже важливою, оскільки плацентарний процес передбачає взаємодію клітин материнського та внутрішньоутробного походження, представлених трофобластичними клітинами, які взаємодіють з ендотелієм у просвіті спіральних артерій. Звичайно, функціональні трофобластичні клітини необхідні для вторгнення в артеріальний сектор, але рецептивний ендотелій також необхідний з материнської сторони, щоб дозволити цю взаємодію. Таким чином, може статися дефіцитна або поверхнева інвазія через аномалії, що впливають на типи клітин плода та матері.

  • Прееклампсія може бути клінічним та патофізіологічним асоціацією різних захворювань, тому її слід розглядати як синдром;
  • ендотеліальна дисфункція є загальним основним розладом у невагітному стані і може розглядатися як пов'язаний фактор або маркер;
  • Прееклампсія та періодичні втрати мають загальні фактори ризику, і їх слід розглядати як дві різні стадії в поточному процесі змін плаценти, пов’язаних з ішемією.

Слід зіткнутися з вагітною пацієнткою з поганою історією вагітності в минулому, слід провести оцінку клінічного ризику. Це слід мати на увазі у всіх жінок, які отримують донорство яйцеклітини/сперми або багатоплідної вагітності, вагітності зі структурними або хромосомними аномаліями або молярної вагітності, оскільки у всіх цих випадках існує великий ризик прееклампсії.

З лабораторної точки зору аномальні рівні бета-хоріонічного гонадотропіну людини (bHCG) або альфа-фетопротеїну сироватки крові матері (MSAFP) можуть бути використані для прогнозування виникнення захворювання.

Послідовна оцінка судинного опору маткових артерій та функції ендотелію може допомогти у визначенні конкретних ризиків у цих людей.

На наступному зображенні показано доплерівське дослідження маткової артерії при нормальній вагітності на 8, 12-16, 18-22 і 26 тижнях вагітності. Ви можете побачити серцевий цикл, снстолу та діастолу. Можна помітити, що після закінчення плацентації, на 16-20 тижні, швидкість діастоли виявляється більшою, і протодіастолічного вирізу в матковому кровообігу немає, хоча він присутній у той час, коли плацента починає розвиватися (рис. 14). Багато хто вважає, що присутність цих типів хвиль дуже пізно під час вагітності є показовою ознакою того, що почалися порушення в плацентації і що спіральна артерія не повністю трансформована.

Малюнок 14. Доплерівська оцінка маткових артерій при нормальній вагітності.

В недавньому огляді літератури Чієна, що охоплює майже 13 000 пацієнтів, було зроблено висновок, що при вагітності з низьким ризиком швидкість потоку маткових артерій, виміряна за допомогою Доплера, має обмежену діагностичну точність як предиктор прееклампсії, затримки внутрішньоутробного розвитку та перинатальної смерті (BJOG 2000; 107: 196-208).

Поточні стратегії
Порушення плаценти починається дуже рано на етапі вагітності, коли плацента починає свій розвиток. Поточні стратегії, визначені на десять років та оцінені, можуть бути зведені в наступному порядку:

  1. Агрегація тромбоцитів: Аспірин® у низьких дозах. Існує добре відоме дослідження, яке показує його наслідки.
  2. Дисбаланс PGI2/TXA2: пропонується доповнення риб’ячим жиром.
  3. Дефіцит кальцію: Важливим заходом у країнах, що розвиваються, є допомога кальцію.
  4. Окислювальний стрес: Нещодавно була сформульована теорія оксидативного стресу, і пропонується боротися з нею шляхом введення антиоксидантів, таких як вітаміни С і Е.

Ефективність цих втручань оцінювалась у малих та великих дослідженнях, а також в метааналізі. З часом аспірин® змінювався від поганого до хорошого і від хорошого до поганого; нарешті, в Британський медичний журнал, приблизно півтора місяці тому були зведені дані понад 30000 людей, і було зроблено висновок, що існує низький, але значний ефект низьких доз Аспірину® у профілактиці прееклампсії (BMJ 2001; 322: 329-333). Однак важко вирішити, наскільки добре знижується захворюваність на 15%. Сучасна рекомендація - не регулярно доповнювати всі вагітності Аспірином®.

Що стосується риб’ячого жиру, існує лише одне дослідження, невелике, яке має значні результати. Щодо кальцію є більше даних, але велике дослідження не змогло продемонструвати значного ефекту.

Для антиоксидантів результат також виглядає багатообіцяючим. Десять тижнів тому у Великобританії та Європі розпочалось велике дослідження, яке має на меті показати, що добавки вітамінів С та Е зменшують частоту прееклампсії.

Однак, якщо проаналізувати патофізіологію захворювання, всі втручання, в яких використовуються антиоксиданти та Аспірин®, починають діяти через 20 тижнів, оскільки вітаміни С та Е пов'язані з можливістю викликати певні відхилення у розвитку ембріона, і тому його використання є розпочато пізно в процесі плацентації. Це означає, що такі заходи впливатимуть на наслідки більше, аніж на сам ненормальний процес, тому, ймовірно, коли результати великого дослідження виявляться, втручання не виявиться ефективним.

  • Майбутні плани втручання, ймовірно, включатимуть конкретне лікування станів ризику перед вагітністю, з метою розробки якісної вторинної профілактики.
  • Напевно буде знайдено спосіб покращити інвазійну дію трофобласта обмеженою мірою, щоб оптимізувати трансформацію спіральних артерій.
  • Судинорозширювальні препарати, що вводяться на ранніх термінах вагітності, також будуть вдосконалені як спосіб впливу на шар ендотеліальних клітин.

Наукове видання доктора Глорії Вальдес, лікарня Кльнико, Понтіфійський університет Катуліки де Чилі.

Видання та публікація цієї конференції стали можливими завдяки необмеженому спонсорству компанії Bayer.

Medwave, Видання вересень 2001 р., Усі права захищені.