нарубі

  • предметів
  • реферат
  • Головний
  • Терапія стовбуровими клітинами для черво
  • Генна терапія черво
  • Майбутні стратегії

предметів

  • хвороби
  • Педіатричні дослідження
  • Регенеративна медицина
  • Терапевтичні засоби

реферат

Епідермоліз бульозу класифікується як генодерматоз, спадкове генетичне захворювання шкіри, що призводить до важких хронічних пухирів шкіри з хворобливими та небезпечними для життя ускладненнями. Хоча в даний час не існує ліків від епідермолітичного бульозу, супутні досягнення в терапії генів та стовбурових клітин зближуються до комбінаторних методів лікування, які обіцяють клінічно значуще покращення протягом усього життя. Недавні дослідження з використанням гемопоетичних стовбурових клітин та мезенхімальних стромальних/стовбурових клітин для лікування епідермолітичних бульозів показали потенціал стійкого та ефективного лікування найважчих випадків. Досягнення генної терапії та методів модифікації генів, пов’язані з розвитком індукованих плюрипотентних стовбурових клітин у пацієнтів з епідермолітичним бульозом, дозволяють проводити аутологічну терапію, що проводиться на основі клітинних клітин, що відновлюються. Тут ми описуємо нові методи лікування епідермолітичного бульозу та інших генодерматозів, а також обговорення їх переваг та обмежень як ефективних методів лікування.

Головний

Бульозний епідермоліз (ЕБ) належить до групи рідкісних генетичних порушень шкіри, спричинених головним чином мутаціями генів, що кодують білки позаклітинного матриксу. ЕБ характеризується стійкими бульбашками шкіри та хворобливими ураженнями. Рецесивний дистрофічний епідермолітичний бульоз (РДЕБ), одна з найважчих форм ЕБ, спричинений втратою функціональних мутацій основного білка позаклітинного матриксу типу VII (С7) (1). Втрата або зниження функції C7 призводить до ослаблення структурної архітектури шкірно-епідермального з’єднання (DEJ) та слизових оболонок, де осідає C7 (рис. 1). Ця втрата структурної опори призводить до утворення пухирів та ускладнень, включаючи звуження стравоходу, деформацію рукавички, свербіж та хворобливі пухирі (2, 3). Діти з РДЕБ страждають від народження, майже не відчуваючи полегшення, незважаючи на постійний догляд та великі пов'язки на рани (4).

Повнорозмірне зображення

У нормальній шкірі фібробласти та кератиноцити виробляють C7 поблизу DEJ та у відповідь на пошкодження або пошкодження тканин (5, 6, 7). Завдяки локальній координації між системними імунними клітинами, які регулюють запальні та загоєнні реакції, шкіра людини здатна регенерувати пошкоджені тканини та підтримувати гомеостатичний стан. Однак у випадку з RDEB опорні клітини поблизу DEJ не здатні виробляти функціональний C7 і генерувати нормальну реакцію загоєння. Крім того, хронічні рани, такі як ті, що спостерігаються у пацієнтів з РДЕБ, показали обмежену здатність до продуктивного ремоделювання позаклітинного матриксу, що ще більше обмежує здатність РДЕБ регенерувати шкіру.

Хоча багато ознак та симптомів РДЕБ виявляються при народженні, певні аспекти патології захворювання мають прогресуючий характер. Втрата фізичного бар'єру та порушення імунологічної функції шкіри призводить до стійких хронічних інфекцій, набуття стійкості до антибіотиків і може стати неефективним при інтервенційній терапії. Незмінна активність TGF-β та результуючий скоротливий фіброз внаслідок хронічного загоєння ран призводять до псевдосиндактики (8). Крім того, пацієнти з РДЕБ борються з твердою їжею, що призводить до недоїдання, та розвивають потертості рогівки, які з часом погіршуються (9). Крім того, у багатьох пацієнтів з РДЕБ розвивається агресивна форма плоскоклітинного раку в подальшому житті (10, 11, 12, 13). Оскільки це системне захворювання змінює життя, слід розглянути можливість лікування стовбуровими клітинами - з можливістю усунення основної причини розладу шляхом забезпечення джерелом нормального С7 на все життя -.

Терапія стовбуровими клітинами для черво

Справжній потенціал iPSC для лікування RDEB полягає у отриманні трансплантованих клітин з функціональним C7. Здатність iPSCs виводити клітини ендодерми, мезодерми та ектодерми робить їх корисними при РДЕБ та інших захворюваннях з розширеним ефектом (40, 41). Формування функціональних гемопоетичних клітин з iPSC, здатних до розщеплення, також є областю прогресу досліджень (42, 43, 44, 45). Місцеве введення фібробластів на межі хронічної ерозії у пацієнтів з РДЕБ збільшує загоєння ран протягом перших 28 днів (46). Однак після періоду початкового вдосконалення зміни загоєння між місцями фібробластів або ін'єкцією транспортного засобу суттєво не відрізняються.

Оскільки шкірні пухирі та наслідки хронічних відкритих ран є основним ускладненням у пацієнтів з РДЕБ, для вирішення цієї проблеми було проведено багато роботи, починаючи від утворення тривимірної шкірно-еквівалентної тканини (47) і до утворення кератиноцитів із відремонтованого РДЕБ. iPSC (39). Хоча перспективним є багато перешкод для використання клітин, отриманих з iPSC, для аутологічної клітинної терапії, включаючи генетичну та епігенетичну нестабільність та ефективність та безпеку після трансплантації (48).

Генна терапія черво

Майбутні стратегії

Оскільки фенотипний комплекс RDEB викликає каскад вторинних патологічних наслідків, успішне лікування, швидше за все, потребуватиме комбінаторних стратегій (рис. 2). Хоча HCT є перспективним для лікування РДЕБ, HCT - це процедура із невід’ємними ризиками, включаючи відмову трансплантата, хворобу трансплантат проти господаря, тимчасово ослаблену імунну систему та побічні ефекти хіміотерапії (16, 70). Незважаючи на те, що використання HCT для лікування RDEB несе власні ризики, і не всі пацієнти, які отримували лікування, продемонстрували значне поліпшення, потенціал лікування HCT або інших стовбурових клітин є багатообіцяючим, і його слід додатково контролювати та вдосконалювати. Вивчення біологічних механізмів, виявлених терапією стовбуровими клітинами, таких як HCT та генна терапія, буде корисним для керівництва нашими майбутніми підходами. Підмножина або підмножина клітин, отриманих HCT, які ефективні у виробництві С7 та опосередковують загоєння ран, недостатньо охарактеризовані, хоча деякі дослідження дали деяке розуміння того, які клітини можуть бути відповідальними (21, 71). Визначення цих підгруп може допомогти змінити протокол трансплантації або розширити терапію таким чином, щоб збільшити вироблення C7 у пацієнтів, які погано реагують на HCT.

Повнорозмірне зображення

Крім того, загоєння ран - це складний процес, і незрозуміло, чи існує кілька типів клітин, відповідальних за важливі процеси, необхідні для достатнього та довгострокового поліпшення шкіри RDEB, тобто загоєння ран, вироблення C7, реепітелізація та тривалість. - стійкість DEJ (7, 46, 72). Звичайно, можуть бути імунні клітини, які є важливими на ранніх стадіях загоєння ран та вироблення позаклітинного матриксу, але які не сприяють довгостроковій популяції клітин у шкірі (73, 74, 75). І навпаки, можуть існувати певні підмножини стовбурових клітин, такі як МСК або гемопоетичні стовбурові клітини, які вносять вклад у клітинні відділи пошкодженої шкіри шляхом диференціації або трансдиференціації, але які потребують певних умов та часу для забезпечення значущого терапевтичного ефекту після початкової хвилі диференційованих імунних клітин (14, 18, 76). Потрібне ретельне вивчення цих аспектів, щоб зрозуміти складність використання методів лікування стовбуровими клітинами для лікування РДЕБ. Інші методи терапії, такі як антифіброз або протизапальні препарати, білкова терапія С7 та терапія стовбуровими клітинами, такі як листя кератиноцитів з генетично скоригованими штамами, також можуть покращити загальний стан пацієнтів з РДЕБ (52, 68) 77 ).

Можуть існувати інші, поки що невикористані, клітинні терапії, які можуть бути ефективними при лікуванні певних станів у пацієнтів з РДЕБ, такі як використання лімбальних стовбурових клітин або трансплантація рогівки для лікування загальних та виснажливих саден рогівки (78, 79). Також слід проводити довготривалі дослідження цих методів лікування, включаючи те, чи змінилася частота плоскоклітинного раку (11, 12).

Досягається прогрес, але для досягнення лікування RDEB потрібно зробити багато (Рисунок 3). Майбутні підходи повинні бути зосереджені на майбутньому. Наприклад, що стосується генної терапії, може бути безпечнішим і кориснішим закріпити ген внутрішньо в довгостроковій перспективі, ніж забезпечити штучне зовнішнє джерело клітин. Що стосується стовбурових клітин, надання стовбурових клітин, що забезпечують терапевтичні переваги внутрішньо, наприклад, гемопоетичні стовбурові клітини, може забезпечити більше системних переваг, ніж лікування іншими клітинними варіантами. Хоча важко вирішити внутрішню частину - генетичну складову, а також клітинну складову РДЕБ - це може бути найкращим підходом до стійких переваг ззовні.

Досягнення терапії RDEB за останні 15 років на клітинному рівні (зверху) та генетичному рівні (знизу). Час, пов'язаний з CRISPR; CRISPR, регулярно згруповані короткі паліндромні повтори; MSC, мезенхімальна стовбурова/стромальна клітина; RDEB, рецесивний дистрофічний епідермолітичний булоз; ГРІХ, інактивуючий; TALEN, транскрипційна активаторна подібна ефекторна нуклеаза.

Повнорозмірне зображення

Звіт про фінансову підтримку

Дякуємо за вашу підтримку грантами NIH NHLBI R01 AR063070 (JT) та NIH Training Grant T32 GM113846 (NGO).