Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

фосфату

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Іспанський журнал кісткових метаболічних захворювань є офіційною публікацією Іспанського товариства з досліджень кісток та мінерального обміну (SEIOMM). Метою цієї публікації є розповсюдження наукових новин про фізіопатологію, діагностику, профілактику та лікування остеопорозу та інших метаболічних захворювань кісток, таким чином борючись із цими патологіями та покращуючи їх лікування. Щороку виходить 6 випусків, а резюме включає наступні розділи: Редакція, Оригінал, Клінічні записки, Огляди, Звіти, Докторська дисертація, Огляд книг, Зображення в остеології, Рекомендовані читання та Майбутні наукові зустрічі.

Індексується у:

Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME та SCOPUS

Слідкуй за нами на:

В останні роки відбувся значний прогрес у розумінні спадкових порушень втрати фосфату в сечі. Знання, отримані під час вивчення цих розладів, також призвели до кращого розуміння нормального підтримання фосфатного гомеостазу. У цьому огляді ми спочатку розглянемо нормальні механізми транспортування фосфатів через ниркові канальці, його дієтичну та гормональну регуляцію, опишемо спадкові порушення втрати фосфату в сечі і, нарешті, зробимо короткий опис способу діагностики.

УПРАВЛІННЯ ЛІКУВАЛЬНИМ ФОСФОРОМ

Звичайне споживання фосфору становить від 25 до 60 ммоль/добу (775-1,860 мг Р/добу). Серед нормальних суб'єктів, які харчуються дієтами, що забезпечують 40 ммоль/день (1240 мг/день), чиста кишкова абсорбція становить близько 60% (25 ммоль/день або 775 мг/день) і може досягати 80%. Незважаючи на те, що кістка щодня реконструюється, а м’язовий фосфор переробляється до та з позаклітинної рідини (ЕКЗ) під час метаболізму, у цих процесах немає чистого приросту або втрати фосфору. Отже, для підтримання рівноважного стану, коли споживання збалансовано втратами, нирці потрібно буде виділяти 25 ммоль РО 4 на день або 775 мг. Нормальний рівень фосфору в сироватці становить від 0,9 до 1,5 ммоль/л (від 2,8 до 4,6 мг%), із середньою концентрацією 1,2 ммоль або 3,7 мг%. Майже весь фосфор у плазмі ультрафільтрується, за винятком 10%, який є комплексом. Для дорослого суб’єкта, швидкість клубочкової фільтрації якого становить 180 1/день, 6500 мг PO 4 фільтрують на день; якщо виводиться 775 мг/добу, видно, що 88% PO 4 реабсорбується і лише 12% виводиться.

Основна маса відфільтрованого фосфору реабсорбується в проксимальному каналі, при цьому приблизно 60% відфільтрованого навантаження заявляється у його звивистій частині і 15-20% у прямій частині. Лише невелика і змінна частина відфільтрованого заряду (КЛІТИНІ МЕХАНІЗМИ ТРАНСЕПІТЕЛІАЛЬНОГО ТРАНСПОРТУ ФОСФОРУ В ПРОКСИМАЛЬНІЙ ТРУБІ: ТРАНСПОРТНІ СИСТЕМИ Na/P

Нещодавно були виявлені кДНК, що кодують специфічні для нирок котранспортери Na/P різних видів 2. На основі нуклеотидних послідовностей кДНК кодують два класи транспортерів Na/P, які мають лише 20% гомології та були позначені як NPT1 та NPT2 (символи, затверджені Майстернею з картографування геному людини). Транспортер NPT1 складається приблизно з 465 амінокислот, які розгортаються 7 - 9 разів на мембрані і кодуються в хромосомі людини 6р22; так само, транспортер NPT2 складається приблизно з 635 амінокислот, які 8 разів розкриваються в мембрані і кодуються в хромосомі людини 5q35 3. Дослідження локалізації нирок виявили, що NPT1 рівномірно експресується у всіх сегментах проксимального канальця, експресія NPT2 вища в сегменті S1. Як NPT1, так і NPT2 опосередковують котранспорт Na/P з високою спорідненістю.

Нещодавно були отримані докази експресії двох нових транспортерів PO 4 у нирці. Обидва вони є поверхневими вірусними рецепторами: G1vr-1 (вірус любемічної мавпи гібону) та Ram-1 (мишачий амфотропний вірус), які опосередковують електрогензалежний транспорт PO 4 натрію 5. Про транслокацію фосфату через клітину відомо мало. Таким чином, іони PO 4, що потрапили в клітину, швидко врівноважуються з внутрішньоклітинними пулами органічних та неорганічних фосфатів. Також мало даних про витікання PO 4 з базолатеральної мембрани. Останній представляється пасивним процесом, який залежить від електричного градієнта через мембрану і відбувається за допомогою аніонообмінного механізму 1 .

РЕГУЛЮВАННЯ РЕАБСОРБЦІЇ НОЧНИХ ФОСФАТІВ

Регулювання дієти за допомогою фосфору

Транспорт Na/P в апікальній мембрані проксимального канальця є об’єктом регуляції різними пептидними гормонами, стероїдами та факторами росту.

З пептидних гормонів паратиреоїдний гормон (ПТГ) є найважливішим з регулюючих гормонів для реабсорбції фосфатів. ПТГ діє безпосередньо на проксимальні канальці, інгібуючи транспорт Na/P за допомогою механізмів, що залежать як від цАМФ/протеїнкінази А, так і від фосфоїнозитолів/протеїнкінази С 8. Дія ПТГ опосередковується як верхівковими, так і базолатеральними рецепторами. Дія ПТГ на котранспорт Na/P переривається агентами, які перешкоджають ендоцитарному шляху, і прямі докази отримані імуногістохімічним процесом інтерналізації білка NPT2 з верхівкової поверхні клітини у відповідь на PTH 9 .

З інших гормонів, які беруть участь у регуляції реабсорбції фосфатів, гормон росту, інсулін, IGF I, гормони щитовидної залози та 1,25 (OH) 2 D 3 стимулюють реабсорбцію, тоді як PTHrP, кальцитонін, AMP, епідермальний фактор росту (EGF), швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) альфа та глюкокортикоїди пригнічують регенерацію фосфатів. Хоча гормони щитовидної залози збільшують кількість мРНК для NPT2 10, як дексаметазон 11, так і EGF 12 зменшують кількість мРНК, тому існує ймовірність того, що ефект як гормонів щитовидної залози, так і глюкокортикоїдів здійснюється через регуляцію транскрипції генів, що виробляється цими гормонами шляхом зв'язування з їх специфічними внутрішньоклітинними рецепторами.

Недавні дослідження виявили дві нові гормональні системи регуляції фосфату. Одним із них є станіокальцин, антигіперкальціємічний гормон, що отримується з корпускули риби Стенніуса, який, як було показано, стимулює реабсорбцію фосфатів у проксимальних канальцях підошви 13. Станіокальцин був виявлений у дистальних звивистих та збірних канальцях нирки людини, і було показано, що він зменшує екскрецію фосфатів при введенні щурам 14. Ці результати свідчать про те, що станіонкальцин може сприяти підтримці фосфатного гомеостазу як у ссавців, так і у риб. Інший гормон - це фосфатурний фактор, виділений з остеомаляційних пухлин. Коли ці пухлини пересаджують оголеним мишам, вони виявляють гіпофосфатемію та втрату фосфатів у сечі. Живильне середовище, в якому розвиваються клітини цих пухлин, пригнічує транспорт фосфатів у клітинах нирок опосуму. Цей гормон або фосфатурний фактор загалом називали фосфатоніном і частково очистили від культури клітин склерозуючої гемангіоми, що спричиняє остеомаляцію пухлини 16 .

Спадкові розлади витоку сечового фосфору

Описано три спадкові гіпофосфатемії. У всіх трьох спостерігається зниження рівня реабсорбції фосфатів у нирках як основна патологія, і кожна з них пов’язана з рахітом або остеомаляцією. Ці три розлади відрізняються тим, як вони успадковуються, тяжкістю захворювання кісток, метаболізмом вітаміну D та реакцією на терапію.

ХІ-ПОВ'ЯЗАНИЙ ГІПОФОСФАТЕМИЧНИЙ РАХІТИЗМ (XLH)

Гістологічні дослідження біоптатів кісток клубової кістки показують, крім остеомаляції, гіпомінералізоване періостооцитичне ураження, характерне для XLH, яке ніколи не зникає повністю, незважаючи на активну мінералізацію, що відновлює ендостальні поверхні 19 .

Існує мишача модель XLH, миша Hyp. Кінетичні дослідження на цій миші показали, що ці тварини мають дефект у системі котранспорту Na/P з високою спорідненістю та низькою ємністю, із зниженням на 50% як мРНК, так і білка Npt2, мишачого гомолога NPT2 людини. На додаток до втрати фосфату та, як і у хворих на XLH, миші мають неналежно нормальну концентрацію кальцитріолу, і мишам Hyp було показано зниження ниркової 1 альфа-гідроксилази порівняно з нормальними мишами на тому ж рівні. Гіпофосфатемія 21. Окрім цих двох дефектів, миша Hyp має основний дефект остеобластів, що перешкоджає нормальній мінералізації кісткового матриксу 22. Було помічено, що дефект транспортування ниркового фосфату обумовлений не головним чином нирковим дефектом, а наявністю гуморального фактора, який інгібує реабсорбцію фосфатів і неадекватно модифікований аномальним остеобластом миші Hyp 23 .

Ген XLH знаходився в локусі Xp22.1, а аномальний ген кодує білок 749 амінокислот, гомологічний представникам сімейства М13 мембранно-асоційованих металоендопептидаз, включаючи нейтральну ендопептидазу (NEP), ендотелін-перетворюючий фермент (ECE-1) та Антиген Келла 24. Цей ген спочатку називався PEX (фосфат-регулюючий ген з гомологіями до ендопептидази в Х-хромосомі). Пізніше назву було змінено на PHEX, щоб уникнути плутанини з генами, відповідальними за розлади пероксисом. Ген PHEX переважно експресується в кістках і зубах, і його прояв, як правило, має низьку величину 25. Інактиваційна мутація гена PHEX призведе до неефективної ендопептидази PHEX, що спричинить неадекватну деградацію/інактивацію фосфатурного фактора, такого як фосфатонін. Надмірна кількість цього гормону в циркуляції призведе до репресії експресії генів котранспортера NPT2, що призведе до ниркової втрати фосфату та гіпофосфатемії.

АВТОЗОМНИЙ ДОМІНАНТНИЙ ГІПОФОСФАТЕМИЧНИЙ РАХІТИЗМ

Аутосомно-домінантний гіпофосфатемічний рахіт (ADHR) є ще одним спадковим розладом ізольованої ниркової втрати фосфату. Його поширеність невідома, але вона рідше, ніж XLH.

Приблизно 80% сімейних випадків втрати фосфату нирками обумовлені мутаціями гена PHEX, але менше 50% спорадичних випадків мають мутації цього гена. Існує ще одне розлад, відоме як гіпофосфатемічна хвороба кісток, яка може бути розчарованою формою СДУГ.

Особи, які постраждали від ADHR, мають ізольовану ниркову втрату фосфору з невідповідно нормальною концентрацією кальцитріолу в сироватці крові. ADHR представляє змінне та неповне проникнення. Загалом, уражені особи присутні у двох підгрупах. Підгрупа складається з пацієнтів, що руйнують фосфати, таких як підлітки або дорослі. Ці особи скаржаться на біль у кістках, слабкість, втома та переломи, але не мають деформацій нижніх кінцівок; загалом, ці особи - жінки. Другу підгрупу складають особи, які проявляють у дитинстві втрату фосфатів, рахіт та деформацію нижніх кінцівок з малюнком, подібним до класичного представлення XHR. У деяких членів цієї підгрупи, які страждають на рахіт та втрату фосфатів у дитинстві, втрата фосфатів у сечі зникає до статевого дозрівання. Незважаючи на те, що патогенез ADHR невідомий, і не існує моделі цього розладу на тваринах, дослідження зв'язків у великій родині ADHR дозволили генетичний локус цього захворювання знаходитись у хромосомі 12p13 28 .

СПАДЧИНИЙ ГІПОФОСФАТЕМІЧНИЙ РАХІТИЗМ З ГІПЕРАЛЬЦІУРІЄЮ

Спадковий гіпофосфатемічний рахіт з гіперкальціурією (HHRH) - це аутосомно-рецесивне захворювання, що характеризується гіпофосфатемією, нирковою втратою фосфату зі зниженим TmP/GFR, гіперкальціурією, підвищеним вмістом кальцитріолу в плазмі, низьким вмістом паратиреоїдного гормону в плазмі крові та підвищеною лужною фосфатазою .

З клінічної точки зору у пацієнтів спостерігається затримка росту, біль у кістках, м’язова слабкість, деформація нижніх кінцівок, а також рентгенологічні та гістоморфометричні дані про рахіт та остеомаляцію. Особи зі зміненими лабораторними показниками, але без захворювання кісток, вважаються гетерозиготними щодо цієї хвороби. Молекулярна основа, яка лежить в основі дефекту реабсорбції ниркового фосфату в ГГГГ, ще не знайдена. Через відсутність розладів в метаболізмі вітаміну D та тому, що фосфатні добавки повністю коректують ураження кісток при ГГЧ, існує припущення, що при цьому захворюванні існує основний дефект у транспорті фосфатів нирок. Дослідження точкового мутагенезу у миші-транспортера npt2 дали фенотип, подібний до фенотипу пацієнтів з HHRH.

ОЦІНКА ХВОРОГО НА ГІПОФОСФАТЕМІЮ

Швидкість виведення мінералу з сечею, помножена на клубочкову фільтрацію, яка, як правило, оцінюється за концентрацією креатиніну в сироватці та сечі, може бути оцінена у порівнянні з концентрацією цього мінералу в сироватці, щоб оцінити роль нирки вчасно, щоб визначити аномально низьку або високі концентрації певного мінералу в плазмі. Наприклад, нормальна швидкість виведення фосфату з сечею відносно швидкості гомерулярної фільтрації, незважаючи на гіпофосфатемію плазми крові, спостерігається у пацієнтів з Х-зчепленим гіпофосфатемічним рахітом, що свідчить про втрату ниркового фосфату.

Виведення із сечею такої речовини, як фосфат, на одиницю швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) описується таким виразом:

Вимірювання UPO 4 V/GFR у випадковій пробі сечі натощак щодо концентрації фосфату в сироватці може бути корисним як початкова оцінка пацієнтів з гіпофосфатемією. Очікується, що у пацієнтів з гіпофосфатемією як наслідком дефіциту або втрати фосфату в їжі внаслідок фосфатної діареї спостерігається максимальне збереження фосфатів у нирках, а отже, UPO 4 V/GFR 4 V/GFR в нормальному діапазоні 0,18–0,78 mg/100 ml GFR . До таких пацієнтів належать пацієнти з первинним гіперпаратиреозом, пацієнти із спадковими порушеннями гіпофосфатемії (статевий гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-домінантний гіпофосфатемічний рахіт та сімейний гіпофосфатемічний рахіт з гіперкальціурією) або набута гіпофосфатемія, така як терапія гіпофосфатемією з хронічним синдромом Глюкоза.

ГРУПА ДОСЛІДЖЕННЯ Ультразвукового та кісткового метаболізму (GIUMO)

GIUMO - це дослідницька група з ультразвуку та метаболізму кісток. Він був створений в 1999 році в рамках Іспанського товариства з досліджень остеопорозу та мінерального обміну (SEIOMM), як результат політики створення робочих груп та з метою сприяння та спрямування різних напрямків досліджень.

Його головна мета - розробити ряд досліджень серед іспанських клініцистів, застосовуючи кількісні ультразвукові системи (QUS) до загального поля метаболізму кісткових мінералів, а точніше до остеопорозу, на основі суворої та серйозної методології, яка дозволяє встановити, якою вона є. роль, яку ультразвук може зіграти в цій галузі. Обраним ультрасонографом була Сахара (Гологічна), яка проводить визначення у п'ятковій кістці, використовуючи суху систему (з гелем як провідником).

У першому дослідженні, проведеному між 1999 і 2000 роками та недавно завершеному; У ньому були складені таблиці нормальності для різних параметрів, оцінених ультразвуковим сканером (BUA, SOS, QUI, розрахункова щільність мінеральних речовин у кістках [BMD]) у іспанської популяції обох статей у віці від 20 до 90 років. Подібним чином розраховували точність in vivo та in vitro та коефіцієнт варіації між машинами.

Очевидно, що це група, відкрита для майбутніх об'єднань та дослідницьких проектів.