Я - Марина Барсена, кандидат біомедичних досліджень у 2018 році з Університету Наварри, і я збираюся розповісти вам про дослідження, яке ми нещодавно опублікували в журналі “Gut”. Ця робота проводилась у відділі гепатології Центру прикладних медичних досліджень Університету Наварри, а спільною спрямованістю - д-р Майте Гарсія Фернандес-Баррена та професор Матіас Авіла.

фіброзу

ПРО ЩО РОБОТИ?

У цій роботі ми описали нові механізми активації стромальних клітин печінки, які відіграють ключову роль у розвитку фіброзу печінки. Крім того, нам вдалося розробити препарат, здатний конкретно блокувати ці механізми, таким чином зменшуючи фіброз печінки на різних експериментальних моделях. Ми також змогли використати нову експериментальну модель (у співпраці з дослідницькою групою з Університету Ньюкасла, Великобританія), яка дозволила нам протестувати препарат у тканинах печінки, отриманих від різних пацієнтів. Це послужило нам для підтвердження в зразках людини результатів, раніше виявлених на експериментальних лабораторних моделях.

ЩО ТАКЕ ФІБРОЗ ПЕЧІНКИ І ЯК ВИНИКНУЄТЬСЯ?

КОНЦЕПЦІЯ ЕПІГЕНЕТИЧНОГО РЕГУЛЮВАННЯ

Епігенетична регуляція - порівняно нова концепція. Якщо ми переходимо до великої Вікіпедії та шукаємо “епігенетика”, перше, що в ній описується, це те, що цей термін походить від грецької епі, в або далі, - генетика. Цей термін був введений Конрадом Хелом Ваддінгтоном в 1942 році для позначення взаємодії між генами та середовищем, що відбувається в організмах. Іншим загальновживаним визначенням є визначення, яке визначає епігенетику як усі механізми, що регулюють експресію генів без залучення модифікацій у послідовності ДНК. Незважаючи на те, що всі ці визначення вже допомагають нам краще зрозуміти, що таке епігенетика, для того, хто вперше її слухає, я люблю говорити, що це набір керівних принципів або правил, за допомогою яких ми читаємо щось написане. Якщо мова йде про текст, ці вказівки можуть бути способом читання тексту: зліва направо або навпаки, зверху вниз або навпаки, всі слова або пропускаючи слова, повторювані фрази або пропускаючи фрази тощо. Текст (що символізує ДНК) залишиться незмінним, тоді як схеми читання (епігенетичні мітки) спричинять зміну повідомлення при читанні (в результаті різна експресія генів).

Ще одним дуже важливим аспектом епігенетики, який слід взяти до уваги, є її динамічність. Він може швидко змінюватися у відповідь на зовнішні подразники клітин, змушуючи клітини реагувати по-різному залежно від стимулів навколишнього середовища, які вони отримують.

ЯКІ ЕПІГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ВИ ДОСКРИЛИ, ЩО ВИКОНАЮТЬСЯ У ФІБРОЗІ ПЕЧЕНКИ?

У нашому дослідженні ми виявили, що епігенетичний комплекс, утворений гістонметилтрансферазою, G9a та ДНК метилтрансферазою, DNMT1, відіграє вирішальну роль в активації зоряних клітин та у розвитку фіброгенезу в печінці. Вже було відомо, що ці клітини піддаються сильному перепрограмуванню експресії свого гена, коли печінка піддається пошкодженню. Однак мало що відомо про "ключових епігенетичних гравців" у цьому процесі. Слід враховувати, що фіброзна печінка, як правило, отримує сигнали про пошкодження, що впливають на фенотип зоряних клітин, змінюючи їх генетичну експресію. Як я вже пояснював раніше, епігенетичні ферменти відіграють ключову роль у цій реакції на подразники навколишнього середовища, такі як ті, що відповідають за модуляцію експресії генів.

Наша робота надає уявлення про нових ключових гравців у перепрограмуванні зоряних клітин печінки. Крім того, це дозволило нам продемонструвати, що ці клітини піддаються сильному метаболічному перепрограмуванню у відповідь на фіброгенні подразники шляхом стимуляції цими епігенетичними модифікаторами. Перепрограмування метаболізму цих клітин - це зовсім нова концепція, про яку наразі відомо мало. Ми змогли спостерігати, що G9a та DNMT1 перед обличчям профіброгенних стимулів, крім участі в регуляції експресії генів фіброзної та позаклітинної матриць, беруть участь у регуляції експресії генів гліколізу/глюконеогенезу шляхи та гілки. Здається, обидва процеси відбуваються злагоджено.

З іншого боку, ми розробили препарат, який здатний блокувати як (ми називаємо його подвійним інгібітором) aG9a, так і DNMT1. І ми показали, що використання цього препарату має потужний антифібротичний ефект у всіх експериментальних моделях, які ми протестували. Важливо підкреслити, що серед моделей, які ми використовували, ми виявляємо тканини печінки людини, які протягом днів піддаються дії профіброгенних подразників. Цей експеримент дав дуже багатообіцяючі результати, оскільки ми спостерігали ті самі антифібротичні ефекти у зразках печінки людини, що ми спостерігали раніше в клітинах та на моделях тварин. Дуже важливим аспектом ліків є те, що крім того, що вони мають очікуваний ефект, вони не мають токсичності, оскільки, якщо ні, ми не могли б їх використовувати. Цей експеримент з печінкою людини підтвердив, що наш препарат не токсичний.

Підводячи підсумок, ми виявили нові епігенетичні ферменти, які відіграють важливу роль у розвитку фіброзу печінки, і продемонстрували, що їх фармакологічне гальмування може уповільнити прогресування цього захворювання. Ми також надали докази ролі метаболічного перепрограмування у фіброгенезі печінки та про те, як ним можна маніпулювати на епігенетичному рівні, щоб змінити процес.

ЯК ВПЛИВ ВИСНОВКИ Впливають на клінічну практику?

Сьогодні терміново необхідна розробка ефективної антифібротичної терапії, щоб пом'якшити руйнівні наслідки хронічних захворювань печінки, кількість яких у нашому суспільстві зростає. У нашій роботі ми описали новий терапевтичний підхід до лікування фіброзу печінки за допомогою епігенетичних препаратів. Крім того, дуже ймовірно, що ці відкриття про фіброз печінки можуть бути екстрапольовані на інші органи, які також страждають цією патологією, такі як легені або нирки.