Патологічний; як опосередкований імуноглобуліном Е; від імуноглобуліну Е до омалізумабу Імунологія

Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Імунологія - щоквартальний науковий журнал, інтерес якого зосереджений на вивченні аспектів біології, фізіології, патології та клініки імунної системи. Тому він розгляне для публікації наукові рукописи, які стосуються будь-якого клінічного, експериментального або методологічного аспекту в імунології. Журнал вважає перевагою використання англійської мови як основної в науці, хоча статті також публікуватимуться іспанською мовою. Регулярно включає оригінальні статті з перелічених вище питань, огляди, короткі повідомлення та листи до редактора.

Індексується у:

EMBASE, іспанський медичний індекс, MEDES, IBECS, Scopus, Science Direct

Слідкуй за нами на:

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності в ймовірності цитування, що існують між журналами різних тем.

• Резюме
• Ключові слова
• Анотація
• Ключові слова
• Вступ

• Резюме
• Ключові слова
• Анотація
• Ключові слова
• Вступ
• Роль імуноглобуліну e
• Обґрунтування розвитку омалізумабу
• Омалізумаб: характеристики та механізми дії
• Омалізумаб: показання
• Алергічна астма
• «Власна» астма
• Алергічний риніт
• Поліпоз носа
• Хвороби дихальних шляхів, пов’язані з aspergillus fumigatus
• Уртикарії
• Інші суб’єкти
• Безпека
• Висновки
• Конфлікт інтересів
• Бібліографія

Близько 30-40% населення світу уражене одним або кількома алергічними захворюваннями. Імуноглобулін Е (IgE) був відкритий в 1967 році і визнаний ключовим медіатором при алергії. Омалізумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло, яке розпізнає IgE як молекулу-мішень, зв’язуючись з його постійною фракцією (Fc). Завдяки своїй дії він здатний обмежити спрацьовування алергічної відповіді, опосередкованої антитілами IgE. Це єдине моноклональне антитіло, доступне в даний час для лікування пацієнтів з тяжкою астмою, рефрактерною до звичайного лікування, з чудовими результатами як у клінічних випробуваннях, так і у реальних пацієнтів. Інші особи, опосередковані IgE, такі як алергічний риніт, поліпоз носа, захворювання дихальних шляхів, асоційовані з Aspergillus fumigatus та хронічні кропив'янки, також показали дуже багатообіцяючі результати, хоча їх використання в даний час не дозволено при цих захворюваннях. У цій статті розглядається розвиток омалізумабу, його механізми дії та результати, що спостерігаються в проведених дослідженнях.

Приблизно 30-40% світового населення страждає від одного або декількох алергічних захворювань. Імуноглобулін IgE (IgE) був відкритий в 1967 році і визнаний важливим посередником при алергії. Омалізумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло, спрямоване на IgE як молекулярну мішень шляхом зв'язування з Fc-ділянкою циркулюючого IgE, таким чином запобігаючи опосередкованим IgE клінічним реакціям. В даний час це єдине моноклональне антитіло для лікування важкої рефрактерної астми, що має чудові результати в клінічних випробуваннях та у реальних пацієнтів. Інші опосередковані IgE стани, такі як алергічний риніт, поліпоз носа, захворювання дихальних шляхів, асоційовані з Aspergillus fumigatus, та хронічна кропив'янка, також продемонстрували обіцяні результати, хоча вони ще не затверджені у звичайній клінічній практиці. У цій статті розглядається розвиток омалізумабу, його механізми дії та результати в Іспанії та інших країнах.

Роль імуноглобуліну Е

IgE був відкритий в 1967 році Йоханссоном 6 та Ісідзакою 7. Алергічні захворювання визначаються як патологічні реакції імунної системи на нешкідливі речовини, яким людина зазвичай піддається. Хоча деякі речовини в основному включають реакції гіперчутливості II, III або IV, більшість алергічних реакцій на інгаляційні або перетравлені речовини є опосередкованими IgE реакціями гіперчутливості I типу (рис. 1). Серед останніх основними є бронхіальна астма, риніт, кон’юнктивіт, алергічні реакції на певні продукти харчування або ліки, укуси комах та інші реакції на різні речовини 5. Крім того, в інших суб'єктах, у яких алергічний запальний процес ще недостатньо відомий, можливо, що IgE відіграє відповідну роль, наприклад, поліпоз носа (ПН) або астма, яка називається "внутрішньою" або "неалергічною", як буде видно пізніше.

Первинний контакт атопічного індивіда з алергеном призводить до процесу сенсибілізації. Алерген представлений клітинам Th2 клітинами, що представляють антиген. Клітини Th2 можуть вибірково еволюціонувати до активації В-клітин та подальшої продукції IgE, специфічного для відповідного антигену. Повторне опромінення того самого антигену викликає гостру реакцію, спричинену перехресною реакцією, зв’язуючи антиген зі специфічними антитілами, зв’язаними з рецепторами базофілів та тучних клітин. (Адаптовано на основі зображень, наданих Novartis та дозволених до публікації).

Імунний механізм при алергічній хворобі.

Первинний контакт атопічного індивіда з алергеном призводить до процесу сенсибілізації. Алерген представлений клітинам Th2 клітинами, що представляють антиген. Клітини Th2 можуть вибірково еволюціонувати до активації В-клітин та подальшої продукції IgE, специфічного для відповідного антигену. Повторне опромінення того самого антигену викликає гостру реакцію, спричинену перехресною реакцією, зв’язуючи антиген зі специфічними антитілами, зв’язаними з рецепторами базофілів та тучних клітин. (Адаптовано на основі зображень, наданих Novartis та дозволених до публікації).

Омалізумаб: характеристики та механізми дії

B: Омалізумаб бере участь у модуляції основного алергічного запального процесу на безпосередній та пізній фазах алергічної відповіді. (Адаптовано на основі зображень, наданих Novartis та дозволених до публікації).

В: Зв'язуючись із вільним IgE, омалізумаб перешкоджає зв'язуванню IgE з його клітинними рецепторами та інгібує дегрануляцію тучних клітин та базофілів. У цьому процесі рецептори IgE знижуються, допомагаючи стабілізувати тучні клітини та базофіли.

B: Омалізумаб бере участь у модуляції основного алергічного запального процесу на безпосередній та пізній фазах алергічної відповіді. (Адаптовано на основі зображень, наданих Novartis та дозволених до публікації).

Ефективність омалізумабу вперше була продемонстрована в рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях11. У цих дослідженнях додавання омалізумабу значно зменшило загострення, відвідування невідкладної допомоги, симптоми астми та покращило якість життя пацієнтів. Пізніше ці висновки були підтверджені у спільній оцінці 7 рандомізованих досліджень 17 та 8 плацебо-контрольованих досліджень 18. Однак загальновідомо, що пацієнти, відібрані для клінічного випробування, представляють лише дуже незначну частку "справжніх" пацієнтів у звичайній клінічній практиці. Нещодавно Холгейт та ін. 15 та кілька спостережних досліджень у Європі 20–24 підтвердили корисність та безпеку омалізумабу в реальних умовах. Відсоток пацієнтів, які припинили лікування, варіювався від одного дослідження до іншого, але у всіх них відсутність ефективності становила менше 20%, на відміну від 30-40% у клінічних випробуваннях. Одне з можливих пояснень полягає в тому, що `` справжні '' пацієнти є більш важкими і менш обраними астматиками, ніж ті, що були включені в клінічні випробування, хоча ефект плацебо також може сприяти хорошим результатам, виявленим у відкритих дослідженнях.

Клінічні та демографічні характеристики пацієнтів, завербованих з тяжкою астмою, які отримували омалізумаб.

Результати виражаються як середнє із стандартним відхиленням у дужках або як відсоток пацієнтів.

Глобальна оцінка терапевтичної ефективності при лікуванні омалізумабом. Оцінка: 0: погіршення; 1: без помітних змін; 2: обмежені зміни; 3: помітне поліпшення; і 4: повний контроль. Джерело: Vennera MC et al 24

Еволюція загострень при лікуванні омалізумабом. Джерело: Vennera MC et al 24

Хвороби дихальних шляхів, пов’язані з Aspergillus fumigatus

Клінічний спектр захворювань дихальних шляхів, асоційованих з Aspergillus fumigatus, включає астму з алергією на Aspergillus fumigatus, алергічний бронхолегеневий аспергільоз (ABA) та бронхоцентричний гранулематоз. До цього часу ці пацієнти мали лише глюкокортикоїди в якості лікування, але їх відомі побічні ефекти, а іноді і низька ефективність призвели до пошуку інших терапевтичних альтернатив 33. Опубліковано кілька випадків алергічного бронхопульмоарного аспергільозу, які лікували омлізумабом, з хорошими терапевтичними результатами 34–36 .

У 2011 році було опубліковано багатоцентровий досвід, проведений в Іспанії з 18 пацієнтами з 11 лікарень 37. За пацієнтами спостерігали в середньому 36 (28-42) тижнів 28-41. У цій серії, найдовшій на сьогоднішній день, омалізумаб був ефективним у зменшенні денних та нічних симптомів та загострень, одночасно демонструючи поліпшення функції легенів, незважаючи на те, що лікування анти-IgE було пов'язано зі зменшенням або припиненням пероральної терапії глюкокортикоїдами. Незважаючи на глобальний успіх, слід зазначити, що у 5 пацієнтів (3%) лікування омалізумабом було призупинено через відсутність ефективності.

Вважається, що хронічна кропив’янка має аутоімунну основу приблизно у 45% пацієнтів. Найбільш поширеною асоціацією є наявність аутоантитіла імуноглобуліну G (IgG), спрямованого до α-субодиниці рецептора IgE або до самого IgE. Це аутоантитіло зшиває α-субодиниці, викликаючи дегрануляцію базофілів та тучних клітин. На сьогоднішній день лікування передбачало використання антигістамінних препаратів, системних глюкокортикоїдів та циклоспорину, з якими зазвичай отримують незначні терапевтичні результати і які пов’язані зі значними несприятливими ефектами. Оскільки омалізумаб зменшує кількість FcRI-рецепторів на тучних клітинах та базофілах, було висунуто припущення про його корисність при хронічній кропив'янці. Каплан та ін. У 2008 р. 38 представили свій досвід роботи з 12 справами. Вони спостерігали значне клінічне поліпшення зі значним зменшенням кількості рятувальних препаратів та відсутністю негативних наслідків. Клінічні вказівки EAACI/GA2LEN/EDF/WAO в даний час передбачають використання омалізумабу при хронічній кропив'янці, стійкій до звичайного лікування 39 .

В Іспанії Феррер та ін. Нещодавно 40 опублікували свій досвід у 9 пацієнтів з рефрактерною хронічною кропив'янкою, які отримували омалізумаб та отримали ліцензію на "співчутливе використання". Клінічна відповідь була чудовою. Дозування становила 300 мг незалежно від вихідного рівня IgE та ваги. У цих пацієнтів не було виявлено ні антитіл до IgE, ні антитіл до рецепторів проти IgE.

В даний час омалізумаб оцінювали при інших захворюваннях, опосередкованих IgE, таких як харчова алергія на різні продукти, з хорошими результатами, але бібліографічні посилання все ще обмежені. Існують також презентації клінічних випадків із синдромом Чурга Штрауса, однак результати різняться, хоча більшість є негативними. Така ж ситуація трапляється з атопічним дерматитом, при якому повідомлялося про дуже різноманітні реакції.

Омалізумаб має прийнятний профіль безпеки та переносимості. За оцінками у 57 300 пацієнтів, які отримували лікування в період з червня 2003 року по грудень 2006 року, частота анафілаксії, яка приписується омалізумабу, становила менше 0,2%. Не було виявлено більш високої частоти злоякісних новоутворень, ніж серед загальної популяції. В якості заходів безпеки, оскільки 75% анафілактичних реакцій відбувалися в перші 2 години після перших 3 ін'єкцій, Робоча група з безпеки Омалізумабу визначила, що моніторинг через 2 години після перших 3 ін'єкцій та через півгодини після наступних годин достатній для покриття 75 % можливостей реакції у пацієнта 41. Цей запобіжний захід настійно рекомендується. Антитіла до омалізумабу були виявлені у невеликої кількості пацієнтів у ході клінічних випробувань, хоча його клінічна значимість наразі невідома.

Знання про вплив IgE на алергічні запальні захворювання призвело до розвитку омалізумабу, антитіла проти IgE, в рамках нових біотехнологій. Введення омалізумабу в якості додаткової терапії при важкій астмі, рефрактерній до звичайного лікування, показало ефективність, яка перевершила очікування. Результати принципово покращили якість життя пацієнтів, які до того часу були сильно обмежені або перешкоджали розвитку прийнятного життя і не мали надії на адекватне лікування. Крім того, під час використання були виявлені інші механізми дії, які були невідомі при розробці препарату омалізумабу.

Омалізумаб використовується дослідниками для вивчення механізмів алергії, надалі сприяючи їх знанням. Є ще дуже важливі аспекти для уточнення. Серед лікуваних пацієнтів є група, яка не реагує, не зумівши встановити причину. Важливо знати, як довго слід вводити препарат і чи можна припинити лікування, не повторюючи захворювання. Без сумніву, омалізумаб являє собою прорив у лікуванні IgE-опосередкованих захворювань. Дослідження, які тривають в даний час, намагаються з'ясувати наявні сумніви. Також дуже ймовірно, що із швидкістю прогресу біотехнологій найближчим часом з’явиться новий анти-IgE, який перевершить сучасний.

Конфлікт інтересів

Доктор Пікадо та доктор Веннера отримали внески від Novartis для проведення доповідей на наукових заходах.

• Товариство алергологів та клінічної імунології Мастоцитоз Естремадури
• Бобові та овочеві культури Товариства алергологів та клінічної імунології Естремадури
• Переваги сирої дієти BARF; Пуромену
• Меню дієти з низьким глікемічним індексом для схуднення
• Меню дієти грейпфрута для схуднення - 5 кілограм за 12 днів!