перехресні

  • Предмети
  • Резюме
  • Вступ
  • Серцева недостатність і роль запалення.
  • Механізми, що регулюють серцеві запалення при серцевій недостатності, зосереджені на NLRP3 запальних процесах
  • Мітохондріальна регуляція шляхом аутофагії в серці
  • Різні ролі кардіоміоцитів, фібробластів та імунних клітин в активації серцевої запальної хвороби
  • Перехресні перешкоди між серцем і жировою тканиною.
  • Зміни в профілях адипокіну впливають на розвиток СН
  • Кардіокіни та ендокринні ефекти на периферичні тканини при СН
  • Перехресні перешкоди між серцем і селезінкою: кардіо-селезінкова вісь
  • Перехресні перешкоди між серцем та нирками: серцево-ниркова вісь
  • Перехресні перешкоди між серцем і скелетними м’язами.
  • Терапевтичні підходи до запалення при серцевій недостатності
  • Заключні зауваження

Предмети

  • Серцево-судинні захворювання
  • Ендокринна система та метаболічні захворювання.

Резюме

Вступ

Серцева недостатність і роль запалення.

Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті у всьому світі, і серцева недостатність (СН) є основним фактором, що сприяє цій статистиці. 1 Коли серце напружене або поранене, воно зазнає структурних та функціональних змін, які називаються реконструкцією серця. 2 Сюди входять гіпертрофія серця, фіброз, апоптоз та змінений обмін речовин. 3 Коли людина страждає на ішемію міокарда, інтуїтивно важливо повторно перфузувати пошкоджену ділянку та відновити кровопостачання пошкодженої ділянки. Однак також було встановлено, що деякі клітинні події, що відбуваються під час реперфузії, можуть призвести до гірших результатів, явища, яке називається ішемія міокарда/реперфузія (I/R). 4 4

Механізми, що регулюють серцеві запалення при серцевій недостатності, зосереджені на NLRP3 запальних процесах

Механізми активації запального процесу NLRP3 при серцевій недостатності. Інфаркт міокарда (ІМ), ішемія або ішемія/реперфузійна травма (I/R) спонукають кардіоміоцити виділяти АФК, АТФ та мтДНК. АФК опосередковує автокринну і паракринну активацію та ядерну транслокацію NF-κB, що регулює транскрипцію про-IL-1β та pro-IL-18. МтДНК безпосередньо грунтує NLRP3 і АТФ через зв'язування з рецепторами P2X 7 і призводить до витоку калію, що є пусковим механізмом для складання запального процесу NLRP3. Ці колективні ефекти призводять до активації каспази-1, асоційованої із запаленням NLRP3, який переробляє про-IL-1β та pro-IL-18 у зрілі IL-1β та IL-18 і може посилити місцеве запалення. Його також можна випустити в обіг для опосередкування ендокринних ефектів. АТФ, аденозинтрифосфат; ІЛ, інтерлейкін; МтДНК, мітохондріальна ДНК; NF-κB, підсилювач легких ланцюгів B-клітин, активований ядерним фактором; NLRP3, сімейство NLR, домен пірину, що містить 3; АФК, активні форми кисню; K +, калій.

Повнорозмірне зображення

Мітохондріальна регуляція шляхом аутофагії в серці

Різні ролі кардіоміоцитів, фібробластів та імунних клітин в активації серцевої запальної хвороби

Перехресні перешкоди між серцем і жировою тканиною.

Зміни в профілях адипокіну впливають на розвиток СН

Великі епідеміологічні та клінічні дані свідчать про те, що діабет 2 типу збільшує ризик серцевої недостатності незалежно від інших факторів ризику, таких як гіпертонія. 46,47 Одним з можливих механізмів є те, що діабет 2 типу, часто асоційований із ожирінням, призводить до ліпотоксичності міокарда, що сприяє загибелі клітин і, отже, порушення функції серця. Діабетична кардіоміопатія також характеризується інтерстиціальним та периваскулярним фіброзом. Значне збільшення відкладення колагену навколо інтрамуральних судин та між міоволокнами було виявлено при серцевих біопсіях у хворих на цукровий діабет. 48, 49, 50 Оскільки фіброз є наслідком запалення, IL-1β та інші маркери запалення, такі як фіброз, таким чином сигналізують про початок та прогресування СН. 51, 52, 53, 54

Кардіокіни та ендокринні ефекти на периферичні тканини при СН

В останні роки спостерігається глибше розуміння ендокринних ефектів, опосередкованих факторами, що виробляються і секретуються серцем. 55 У сукупності вони відомі як кардіокіни. Ішемічний стрес спричиняє істотні зміни у профілі кардіокінів, що секретуються міокардом. 9, 55 Зокрема, після активації інфламасоми та інфільтрації спленоцитів в зоні інфаркту серце буде виділяти більше прозапальних цитокінів. 9 Серцеві фібробласти були запропоновані як головне джерело запальних сигналів при патологічних станах, хоча кардіоміоцити також вносять свій внесок у прозапальну середу в міокарді, виробляючи різні цитокіни та хемокіни. 56, 57 Поранені серцеві клітини вивільняють молекули молекулярного малюнка, пов'язані з пошкодженням, такі як високомобільний груповий блок 1, фрагменти ДНК, білки теплового шоку та білки клітин матриці, які вказують навколишнім здоровим кардіоміоцитам виробляти медіатори запалення. Ці медіатори, в першу чергу IL-1β, IL-18, IL-6, MCP-1 та TNFα, у свою чергу активізують різнобічні сигнальні мережі в межах вижилих кардіоміоцитів та запускають активацію та вербування лейкоцитів.

Докази виробництва TNFα в міокарді були суперечливими. 58, 59 Однак тепер ясно, що TNFα може вироблятися ізольованими кардіоміоцитами за певних умов, таких як лікування ліпополісахаридами. 60,61,62,63 Подібним чином, підвищена експресія TNFα в серцевих міоцитах та фібробластах, виділених із серця з серцевою недостатністю, свідчить про те, що при дії на них патофізіологічних подразників серце має здатність виробляти TNFα. 64, 65 IL-6 може продукуватися в більшості клітин серця, включаючи кардіоміоцити 66, 67 та фібробласти. 68,69 Лікування ліпополісахаридами або гіпо-реоксигенація стимулювало вироблення IL-1β в ізольованих серцевих фібробластах, тоді як виділені кардіоміоцити не реагували на жодне лікування. 32 Кокультура кардіоміоцитів з фібробластами, індукована лікуванням ангіотензином-II, виділяє набагато вищі рівні IL-6 і TNFα, ніж лише культури фібробластів, що вказує на те, що паракринна дія відіграє життєво важливу роль у виробленні прозапальних цитокінів. 70

Ще одним хорошим прикладом кардіокіну є передсердний натрійуретичний пептид (ANP), який виробляється переважно в міокарді. Його експресія посилюється під час розтягування міокарда. 71 ANP відіграє корисну роль у реконструкції серця, діючи автокринно або паракринно. Наприклад, лікування культивованих серцевих міоцитів антагоністом рецептора ANP HS-142-1 збільшувало експресію генів скорочувальних білків, таких як важкий ланцюг актинового скелета та бета-міозин, а також розмір кардіоміоцитів. 72 ANP також сприяє індукованому окситоцином захисту при пошкодженні ішемії-реперфузії міокарда, зменшуючи перекисне окислення ліпідів в залежному від оксиду азоту механізмі. 73

ANP-рецептори знаходяться в жировій тканині та опосередковують ефекти, включаючи посилений ліполіз та витрати енергії, а також порушення виробництва та вивільнення адипокіну. 74, 75, 76 Отже, натрійуретичні пептиди можуть безумовно впливати на периферичний метаболізм, діючи на жирову тканину. Терапевтична дія АНП може надавати метаболічні та серцево-судинні переваги в майбутньому. 74

Перехресні перешкоди між серцем і селезінкою: кардіо-селезінкова вісь

Дендритні клітини (ДК), спеціалізовані для представлення антигенів Т-клітинам, також відіграють важливу роль у імунній відповіді на ІМ. 83 Встановлено, що при гострому ІМ як DC, так і моноцити/макрофаги позитивно сприяють загоєнню тканин. Після початкової серцевої запальної реакції ДК проникають в область інфаркту, щоб надати захисну роль. Це продемонстровано на мишах з абляцією постійним струмом, які виявляють більший побічний стан серцевого ремоделювання після ІМ. 84 У цих мишей спостерігалася стійка експресія прозапальних цитокінів, IL-1β, IL-18 та TNFα, але експресія IL-10 була знижена. 84

Повнорозмірне зображення

Перехресні перешкоди між серцем та нирками: серцево-ниркова вісь

Багато клінічних досліджень свідчать про те, що пацієнти з хронічними захворюваннями нирок мають надзвичайно високий рівень смертності після гострого ІМ. 86, 87, 88, 89 Це говорить про те, що між нирками та серцем є сильні перехресні перешкоди. Зв'язок між кінцевою стадією захворювання нирок та серцево-судинними захворюваннями часто називають кардіо-нирковим синдромом. 90 Система ренін-ангіотензину (RAS), сигнальний каскад, відповідальний за регуляцію артеріального тиску, має добре встановлену критичну роль у серцево-нирковому синдромі. 91 Огава та ін. 92 повідомили, що нефректомія у мишей з ІМ впливала на реконструкцію серця після ІМ. Поєднання нефректомії та ІМ призвело до порушення ремоделювання лівого шлуночка та активації RAS, окисного стресу та MCP-1. Це спостереження було подібним до трансгенних мишей, які надмірно експресують ренін та ангіотензиноген після операції перев’язки коронарних артерій (CAL). 92 Це корелює з попередніми висновками про те, що кардіоміоцити підвищують експресію сімейства TNFα та IL-1 завдяки активації NF-kB та активації фактора транскрипції білка 1 у відповідь на ангіотензин II. 93, 94, 95

На додаток до RAS, було виявлено новий біомаркер, який сильно корелює з серцево-нирковим синдромом. У пацієнтів із серцевою недостатністю зі зниженою функцією нирок спостерігається підвищений рівень ліпокаліну, асоційованого з нейтрофільною желатиназою (також відомою як ліпокалін-2) 96. Рівні ліпокаліну, пов'язані з нейтрофільною желатиназою, сильно корелюють із запаленням та серцевим ремоделюванням у пацієнтів із серцевою недостатністю з нирковою недостатністю. 96 Також відомо, що прозапальний ефект ліпокаліну-2 індукує дисфункцію ендотелію 97, 98 та сприяє апоптозу в кардіоміоцитах. 99, 100

Крім того, кардіокіни, такі як ANP, можуть опосередковувати ендокринні ефекти на нирки. 101 Вони впливають на електролітний баланс та виведення води з нирками за рахунок збільшення проникності клубочків та швидкості фільтрації. ANP також протидіє шкідливим ефектам активації системи ренін-ангіотензин-альдостерон. 101, 102, 103 Крім того, перехресні перешкоди між серцем і нирками видно з спостереження, що погіршення функції нирок проявляється лише в кінцевій стадії серцевої недостатності і сильно пов'язане зі смертністю. 104 Незважаючи на те, що серцево-ниркові взаємодії при СН добре встановлені, багато питань, особливо механістичні, залишаються без відповіді.

Перехресні перешкоди між серцем і скелетними м’язами.

Терапевтичні підходи до запалення при серцевій недостатності

Також були здійснені терапевтичні зусилля, спрямовані на IL-18 та активацію запалення. Розроблено рекомбінантний людський білок, що зв’язує IL-18, та нейтралізуюче антитіло до IL-18, і тривають початкові клінічні випробування для лікування пацієнтів з РА. 140, 141 У суб’єктів із середньою та важкою формою РА білок, що зв’язує IL-18, має сприятливий профіль безпеки та добре переноситься у здорових добровольців. Оскільки зв'язуючий білок IL-18 залишається в циркуляції набагато довше, ніж будь-які інші інгібітори, описані раніше, він привернув велику увагу. 141, 142 Антагоністи, націлені на рецептори Р2Х 7, також були протестовані для потенційного блокування активації запалення. Було показано багато успішних випадків; вони обмежують ураження нейронів та пошкодження легенів, печінки та нирок на кількох моделях тварин. 143, 144, 145, 146 В даний час безпека та ефективність антагоністів рецепторів Р2Х 7 досліджуються і перейшли до фази 2 клінічних випробувань. Однак їх основне застосування полягає у боротьбі із запальними захворюваннями кишечника, РА та хронічними обструктивними захворюваннями дихальних шляхів. 147

Заключні зауваження

Індуковане запалення, викликане ішемією міокарда та I/R, включає активацію запалення NLRP3. Одним з основних факторів активації запалення є розпізнавання мітохондріальних DAMP. Це призводить до продукування та секреції прозапальних цитокінів, включаючи IL-1β та IL-18 (Таблиця 1). Ці та інші фактори, що утворюються серцем під час запалення, можуть мати місцеві наслідки. Вони також можуть перехресні переговори з іншими периферичними тканинами через ендокринні ефекти. Наприклад, СН пов'язана з різкими змінами в селезінці, виснаженням скелетних м'язів, змінами жирового обміну та функції нирок. Ступінь і значення двонаправлених перехресних перешкод між серцем та іншими органами, можливо, були недооцінені, але зараз стає все більш усталеним і може становити логічний фокус терапевтичних втручань у майбутньому.