Повний потенціал знищення пухлини імунної системи розкриває комбіноване імуностимулююче лікування, розроблене дослідниками з Стенфордського університету в Каліфорнії. Відновлюючись від паралічу, змушеного пухлиною, імунні клітини виводять пухлину та її метастази з організму, ніби викорінюють вірусну інфекцію. За словами його духовного батька Рональда Леві, процедура, яку до цього часу перевіряли лише на мишах, в принципі може бути використана для лікування будь-якого типу пухлини, а клінічні випробування можуть розпочатися вже наприкінці 2018 року. У своєму приємному, зрозумілому письмі біолог Петр Татрай детально аналізує результати, оголошені на початку року, що викликало велику кількість професійних та прес-висвітлень.
"Це може зробити прорив у лікуванні раку" - ми стільки разів читали та чули цю фразу, що важко знайти справжні слова, коли це здається справжнім проривом у лікуванні пухлин. Однак, якщо результати експериментів на мишах, опубліковані дослідниками Стенфордського університету в Science Translational Medicine 31 січня 2018 року, можуть бути повторені у людей - і попередні ознаки обнадійливі в цьому відношенні - це може відкрити нову главу в онкології без перебільшення.
Під час процедури імунотерапії, розробленої в лабораторії Рональда Леві, крихітні кількості двох імуностимуляторів вводили безпосередньо в пухлину, активуючи імунні клітини, які проникли в пухлину, але не змогли атакувати. Імунна відповідь, що виникає внаслідок активації, не тільки вбиває цільову пухлину, але також пухлини того ж типу, знайдені де-небудь ще в організмі, і навіть запобігає або сповільнює подальший розвиток тих самих пухлин.
Процедура, яка повністю знищує як первинну пухлину, так і її метастази і навіть запобігає рецидиву пухлини, наближає до всієї бажаної мети думати про рак як про контрольоване хронічне захворювання, а не про неминучу долю. Більше того, на відміну від сучасних цілеспрямованих пухлинних терапевтичних засобів, які можуть атакувати більшість обмежених груп пухлин, атакуючи конкретну молекулярну мішень, ця форма імунотерапії в принципі може застосовуватися проти будь-якої пухлини. "Я не думаю, що щось обмежує спектр видів пухлин, які потенційно піддаються лікуванню за допомогою нашого методу, за умови, що клітини імунної системи можуть проникнути в пухлину", - сказав Леві, апостол імунотерапії пухлини, який був неминучою фігурою з 1980-х Цей напрямок досліджень зіграв ключову роль у розробці концепції одного з перших зареєстрованих протиракових антитіл - ритуксимабу.
Піонер імуноонкології: Вільям Колі
Ідея про те, що імунна система може бути протистояна пухлинам, не нова: у 1891 році американський хірург Вільям Бредлі Колі опублікував результати своєї знаменитої серії експериментів, в яких вводив живі, а згодом вбивав бактерії хворим на рак, сподіваючись, що імунна відповідь це також вб'є пухлину. Він заснував свою теорію на спорадичних раніше, але достовірно задокументованих випадках, коли онкологічні пацієнти з інфекцією високої температури несподівано одужали від своїх пухлин. Спочатку він шукав в архіві власної лікарні такий приклад, потім захоплено розшукував його і знаходив приклади інших зв'язків між Streptococcus pyogenes та спонтанною лупою, спричиненою Streptococcus pyogenes, в записах інших піонерів-медиків, включаючи Роберта Коха. Хоча Колі не посилався на історичні випадки, лікування пухлин інфекцією насправді проводилося з часів Стародавнього Єгипту до Середньовіччя у 18-19 століттях. Це була звична практика до 16 століття, і, наприклад, про зв’язок звіробою і загоєння раку згадував сам Антон Чехов у своїй медичній якості.
Хоча Колі мав вражаючий успіх у деяких своїх пацієнтів, його висновки було важко інтерпретувати та відтворити. Додатковий ризик введення бактеріального препарату, і останнє, але не менш важливе, повна відсутність знань про можливий механізм дії, врешті-решт стримували лікарів його віку від використання токсинів Колі загалом, тому поєднання хірургічного висічення та рентгенівського завоювання була запроваджена на початку 20 ст.
Світанок теорії імунорецепторів та сучасної імунотерапії
Рівно через сто років після оголошення Колі, до 1991 року, перша процедура імуноонкотерапії, лікування інтерлейкіном-2, повинна була чекати прийому препарату; знадобилося так багато часу, щоб з’ясувати основи взаємозв’язку імунної системи та раку та контролювати силу імунної відповіді проти пухлин. Після десятиліть відносного забуття ера сучасної онкоімунології була відкрита в 1957 році теорією імунного нагляду, приписуваною Льюїсу Томасу та Френку Макфарлену Берне. Згідно з теорією, дегенерація пухлини є набагато більш поширеною подією, ніж можна подумати з частоти пухлин, які насправді розвиваються: потенційно ракові клітини майже постійно утворюються в нашому тілі, але ці ініціативи розпізнаються і вбиваються імунною системою як тіло нерви, пригнічуючи патологічну клітину. "Зовсім немислимо, щоб розвивалися крихітні скупчення пухлинних клітин, які викликають ефективну імунну відповідь з новими антигенними властивостями і зникають без клінічних ознак їх існування", - написав Бернет у своїй оглядовій книзі 1970 року.
В основі концепції лежало визнання Бернетом того, що імунна система людини розпізнає не тільки чужорідне - тобто молекулярні структури інших видів чи інших особин нашого виду - але й змінене Я як антиген, тобто бути знищеним імунітетом відповідь. Бернет натякнув, хоча йому ще не вдалося довести експериментально, що імунна система навчиться розпізнавати власні структури під час ембріонального розвитку, і те, що вона не зустрічала в цей критичний період, згодом буде вважатися не своїм, тобто антиген. Австралійський дослідник, якому в 1960 р. Було присуджено Нобелівську премію з медицини за висвітлення сутності його "імунологічного", також блискуче відчув, що імунологічна ідентичність ракових клітин змінюється, хоча молекулярно-біологічні причини цього ще не відомі.
Діячі протипухлинного імунітету
Цитотоксичні або вбиваючі клітини Т-клітини, що належать до Т-лімфоцитів (лімфоцитів), в основному відповідають за розпізнавання вірусних або пухлинних антигенів, асоційованих з білком MHCI, і вбивство клітин, що несуть такий сигнал. Інша група Т-лімфоцитів, хелперних Т-клітин, контактує з фагоцитами, які поглинають патогени та сміття з клітин сміття, та активуючи збудливі сигнальні молекули, звані вони виробляють цитокіни, необхідні для приведення Т-клітин, що вбивають клітини, до атаки. Т-клітини, що вбивають клітини та допоміжні Т-клітини, називаються спільно виконуючими або ефекторними Т-клітинами, оскільки їх скоординована функція необхідна, щоб викликати імунну відповідь, тоді як регуляторні або регуляторні Т-клітини з різними властивостями відповідають за стримування перших: знижуючи імунну відповідь або саморегулювання. запобігання пошкодженню тканин. У той же час вбивця клітин виконує подібну функцію з Т-клітинами, але т.зв. природні вбивці (NK-клітини), що належать до вродженої імунної системи і, отже, не мають антиген-специфічного рецептора, беруть участь у скринінгу та виконанні підозріло безшумних клітин, які не перевершують показники MHCI.
Як ви прокидаєтесь і чому ваша протипухлинна імунна реакція зазнає збою?
Прорви скляну стіну
Тоді ключовим фактором імунококотерапії є прорив імуносупресії пухлинами: розчинення імунних клітин, які вторглися в пухлину, але там паралізовані, та звільнення їх потенціалу знищення пухлини. Ідіт Сагів-Барфі та його колеги з лабораторії Рональда Леві зараз знайшли цей ключ - принаймні один із можливих і дуже ефективних способів активізації протипухлинної імунної відповіді.
Під час їх першої експериментальної установки клітини лімфоми були засіяні під шкіру живота здорових мишей з обох боків, з яких у місці введення розвинулася пухлина. Під час лікування суміш двох імуностимуляторів вводили в одну - і лише в одну - пухлину, а потім контролювали те, що сталося з пухлинами. Експеримент вважався успішним, якщо як лікувана, так і нелікована, нелікована пухлина регресували, оскільки це чітко вказувало на те, що імунна система активується не тільки локально, але поділ активованої руки клону Т-клітин поширився на решту тіла .
Лікування було успішним у всіх випадках: в той час як пухлини в контрольній групі досягали летальних розмірів приблизно через 20 днів, миші, яким вводили імунококтейль, поновлювали зростаючі пухлини і не поверталися в 87 з 90 випадків до кінця 3-місячного періоду спостереження. Реакція контралатеральної пухлини на лікування постійно відставала від реакції ін'єктованої пухлини на кілька днів, що затримка точно відповідає часу, необхідному для розвитку специфічної Т-клітинної імунної відповіді та клонального розширення. У трьох мишей, у яких контралатеральна пухлина повернулася протягом періоду спостереження, повторне імуностимулююче лікування знову було ефективним, тому рецидив не вказував на те, що пухлина стала стійкою до лікування. Загалом
імунотерапія вбивала як безпосередньо ін’єкційні, так і віддалені пухлини у всіх випадках, що застосовувались.
Щоб продемонструвати, що застосовність процедури не обмежується лімфомами, дослідники також повторили експеримент з трьома іншими типами пухлин, раком молочної залози, раком товстої кишки та клітинами меланоми. При раку товстої кишки та меланомі лікування усувало обидві пухлини, як ін’єкційну, так і віддалену, у 9 з 10 тварин, тоді як ті самі пухлини росли без бар’єру у контрольних тварин. Клітинна лінія раку молочної залози миші, використана в експерименті, виявилася більш твердим горіхом: хоча виживання та значне зменшення кількості легеневих метастазів у цих вакцинованих та імунолікованих тварин значно подовжувалось, цих мишей зрештою вбивали, збільшуючи вплив пухлини.
У подальших експериментах дослідницька група продемонструвала, що імунна відповідь специфічна для типу пухлини, яку лікують імуностимулюючим коктейлем. Щоб довести це, мишей одночасно вакцинували пухлинами у трьох місцях, два з яких були одного типу, а третій - різним. Вводячи імунний коктейль в одну з двох однакових пухлин, оброблена пухлина та той самий тип віддаленої пухлини регресували, тоді як інший тип віддаленої пухлини зростав безперешкодно. Подібна процедура продемонструвала, що специфічний захист, отриманий в результаті лікування, був тривалим: якщо миші, яка отримувала певний тип пухлини, згодом прищепили ту саму пухлину, пухлина не росла через імунну відповідь пам’яті, тоді як інші типи пухлини не розвивати цей пост-імунітет.
Назустріч ще більшим викликам
Чарівний коктейль
Після цього, очевидно, у кожного виникає питання: з чого може складатися двокомпонентна чарівна суміш, яка так різко перевертає баланс сил між пухлиною та імунною системою? Ну, а коктейль не містить містичних інгредієнтів. Однією з його діючих речовин є фрагмент ДНК, який називається CpG є олігонуклеотидом, а інший - антитілом, спрямованим на один із стимулюючих білок клітинної поверхні в Т-клітинах, OX40. Щодо механізму дії, автори висувають добре підкріплену гіпотезу, яка викладена нижче.
Кінцевий результат: дуже мала кількість CpG і анти-OX40 - кілька мікрограмів або мільйонні частки грама - вводиться в пухлину, пробуджує імунні клітини, змушені там замерзати, і викликає повну імунну відповідь Т-клітин, порівнянну з індукованою індукованою патогеном реакцією. Подібно до того, як вірус інфільтрується, коли Т-клітини-вбивці, які зустрічаються з зараженими вірусом клітинами, формують армію клонів і відправляють своїх солдатів у кожен крихітний куточок тіла для полювання на вірусів, Т-клітини, що піднімаються в пухлині, створюють армію клонів в якій кожна зброя піддається впливу пухлинного антигену. І подібно до специфічного захисту, яким ми користуємося протягом усього життя після вірусної інфекції, коктейль CpG/anti-OX40 робить нас несприйнятливими до повторних атак того самого типу пухлини.