КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
▼ Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Briviact 10 мг/мл пероральний розчин
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен мл містить 10 мг бриварацетаму.
Допоміжні речовини з відомим ефектом:
Кожен мл перорального розчину містить 239,8 мг сорбіту (E420), 1 мг метилпарабена (E218), 1,16 мг натрію та максимум 5,5 мг пропіленгліколю (E1520).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Злегка в’язка, прозора, безбарвна до жовтувата рідина.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Briviact показаний як допоміжна терапія при терапії нападів з частковим початком із вторинною генералізацією або без неї у дорослих, підлітків та дітей, які страждають на епілепсію від 4 років.
4.2 Дозування та спосіб введення
Рекомендована початкова доза для зменшення кількості нападів становить 50 мг/день або 100 мг/день на основі оцінки лікарем можливих побічних ефектів. Дозу слід давати у двох рівномірно розділених дозах, один раз вранці та один раз ввечері. Залежно від індивідуальної реакції та переносимості пацієнта дозу можна регулювати між 50 мг/добу та 200 мг/добу.
Якщо пацієнти забули прийняти одну або кілька доз, рекомендується приймати одну дозу, як тільки вони пам'ятають.
і прийміть наступну дозу в звичайний час вранці або ввечері. Це може запобігти зниженню плазмової концентрації бриварацетаму нижче ефективного рівня, що призведе до повторного нападу судом.
Якщо бриварацетам слід припинити, рекомендується поступове зменшення на 50 мг/добу з інтервалом в тиждень. Через тиждень лікування 50 мг/добу рекомендується доза 20 мг/добу протягом останнього тижня лікування.
Спеціальні групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку (65 років і старше)
У пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2). Клінічний досвід у пацієнтів ≥65 років обмежений.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2). Через відсутність даних застосовувати бриварацетам пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують діаліз, не рекомендується.
На підставі даних для дорослих пацієнтів не потрібно коригування дози у педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок.
Порушення функції печінки
Експозиція бриварацетаму була збільшена у дорослих пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки. У дорослих пацієнтів слід враховувати початкову дозу 50 мг/добу. Дітям та підліткам із вагою 50 кг і більше рекомендується початкова доза 50 мг/добу. Максимальна добова доза 150 мг, розділена на 2 прийоми, рекомендується на всіх стадіях печінкової недостатності (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Дітям та підліткам із вагою менше 50 кг рекомендується початкова доза 1 мг/кг/добу. Максимальна доза не повинна перевищувати 3 мг/кг/добу. Клінічних даних у педіатричних пацієнтів з порушеннями функції печінки немає.
Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму та силу відповідно до маси тіла та дози. Батькам або вихователям рекомендується вводити розчин Briviact для прийому всередину за допомогою вимірювального приладу (шприц 10 мл або 5 мл для перорального прийому), що міститься в упаковці.
Наступна таблиця узагальнює рекомендовану дозування для дітей віком від 4 років та підлітків. Більш детальні дані наведені під таблицею.
Діти (≥ 4 роки) та підлітки
Призначається у 2 рівномірно розділених дозах
Діти (≥ 4 роки) та підлітки
і AUC 20% ↑ і Cmax 20% ↑
і на основі дослідження, що включає введення супертерапевтичних доз бриварацетаму 400 мг/добу
Бриварацетам - це помірно оборотний інгібітор епоксигідролази, який спричинює підвищену концентрацію епоксиду карбамазепіну, активного метаболіту карбамазепіну. У контрольованих дослідженнях концентрації епоксиду карбамазепіну в плазмі збільшувались у середньому на 37%, 62% та 98% з незначною мінливістю при дозах бриварацетаму 50 мг/день, 100 мг/день та 200 мг/день. Загрози безпеці не спостерігалося. Не було адитивного ефекту бриварацетаму та вальпроату на AUC карбамазепіну епоксиду.
Одночасне застосування бриварацетаму (100 мг/добу) з пероральним контрацептивом, що містить етинілестрадіол (0,03 мг) та левоноргестрел (0,15 мг), не впливало на фармакокінетику жодної речовини. Коли бриварацетам 400 мг/добу (вдвічі рекомендована максимальна добова доза) вводили одночасно з пероральним контрацептивом, що містить етинілестрадіол (0,03 мг) та левоноргестрел (0,15 мг), зменшення AUC естрогену на 27% та зменшення AUC прогестину спостерігається. на 23%, не впливаючи на придушення овуляції. Загалом, з часом не спостерігалося змін у профілях концентрації ендогенних маркерів естрадіолу, прогестерону, лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону та глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГСПГ).
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Жінки дітородного віку
Лікарі повинні обговорити заплановане батьківство та контрацепцію з жінками дітородного віку, які приймають бриварацетам (див. Розділ «Вагітність»).
Якщо жінка вирішує завагітніти, застосування бриварацетаму слід ретельно переглянути.
Ризик, пов'язаний з епілепсією та протиепілептичними засобами загалом
Для всіх протиепілептичних препаратів поширеність вад розвитку у нащадків жінок, які лікуються епілепсією, виявляється у два-три рази вищою, ніж приблизно 3% випадків вад розвитку у загальній популяції. Збільшення вад розвитку за допомогою політерапії спостерігалось у лікуваної популяції, але ступінь відповідальності лікування та/або основного захворювання не з’ясовано. Припинення протиепілептичної терапії може призвести до загострення захворювання, що може завдати шкоди матері та плоду.
Ризик, пов’язаний з бриварацетамом
Дані щодо застосування бриварацетаму вагітним жінкам обмежені. Дані про перенесення плаценти у людини відсутні, але бриварацетам швидко перетинає плаценту у щурів (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий. Дослідження на тваринах не вказують на тератогенний потенціал бриварацетаму (див. Розділ 5.3).
Бриварацетам застосовувався як допоміжна терапія в клінічних випробуваннях, і при одночасному застосуванні з карбамазепіном дозозалежне збільшення концентрації активного метаболіту епоксиду карбамазепіну (див. Розділ 4.5). Немає достатніх даних щодо застосування для визначення клінічної значимості цього ефекту при вагітності.
Як запобіжний захід, бриварацетам не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є клінічно необхідним (якщо користь для матері явно перевищує потенційний ризик для плода).
Невідомо, чи виводиться бриварацетам у грудне молоко. Дослідження на щурах показали виведення бриварацетаму з грудним молоком (див. Розділ 5.3). Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення прийому бриварацетаму, враховуючи користь лікарського засобу для матері. Одночасне застосування бриварацетаму та карбамазепіну може збільшити кількість епоксиду карбамазепіну, що виділяється в жіночому молоці. Даних для встановлення клінічного значення недостатньо.
Немає даних про вплив бриварацетаму на фертильність людини. Не спостерігали впливу на фертильність у щурів, які отримували бриварацетам (див. Розділ 5.3).
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Бриварацетам має незначний або незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Через можливі відмінності в індивідуальній чутливості деякі пацієнти можуть відчувати сонливість, запаморочення або інші симптоми центральної нервової системи (ЦНС). Пацієнтам слід давати вказівки не керувати автомобілем та не працювати з іншими потенційно небезпечними механізмами, поки вони не ознайомляться з впливом бриварацетаму на їх здатність виконувати ці дії.
4.8 Небажані ефекти
Підсумок профілю безпеки
У всіх контрольованих та неконтрольованих дослідженнях у пацієнтів з епілепсією 2388 суб'єктів отримували бриварацетам, з них 1740 отримували лікування протягом ≥ 6 місяців, 1363 ≥ 12 місяців, 923 ≥ 24 місяці та 569 ≥ 60 місяців (5 років).
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції (> 10%) при лікуванні бриварацетамом: сонливість (14,3%) та запаморочення (11,0%). Вони були легкої та помірної інтенсивності. Повідомлення про сонливість та стомлюваність (8,2%) спостерігались більшою мірою із збільшенням дози. Типи побічних реакцій, про які повідомлялося протягом перших 7 днів лікування, були подібними до тих, про які повідомлялося протягом загальної тривалості лікування.
Частота припинення лікування через побічні реакції становила 3,5%, 3,4% та 4,0% у пацієнтів, рандомізованих на бриварацетам у відповідних дозах 50 мг/день, 100 мг/день та
200 мг/добу та 1,7% у пацієнтів, рандомізованих на плацебо. Найпоширенішими побічними реакціями, що призвели до припинення прийому бриварацетаму, були запаморочення (0,8%) та судоми (0,8%).
Табличний перелік побічних реакцій
У наступній таблиці перелічені побічні реакції, виявлені з бази даних безпеки трьох клінічних випробувань із фіксованою дозою, контрольованих плацебо, у пацієнтів віком ≥ 16 років, за класифікацією системних органів та частотою.
Частоти визначаються наступним чином: дуже часто: (≥1/10), загальні (≥1/100 до (1)
Досягнення 50% відповіді респондента
Зниження відсотка від плацебо (%)
Дослідження N01252 (1)
Досягнення 50% відповіді респондента
Зниження відсотка від плацебо (%)
Дослідження N01358
Досягнення 50% відповіді респондента
(p * статистично значуще
(1) Приблизно 20% пацієнтів отримували леветирацетам одночасно
(2) Первинний результат для N01252 не досяг статистичної значущості на основі послідовного тестування. Доза 100 мг/добу була номінально значущою.
У клінічних випробуваннях зменшення частоти нападів було більшим порівняно з плацебо при 100 мг/день, ніж при 50 мг/день. На відміну від дозозалежного збільшення сонливості та втоми, бриварацетам мав подібний профіль безпеки у 50 мг/добу та 100 мг/добу, включаючи побічні явища, пов’язані з ЦНС, та тривале застосування.
На рисунку 1 показано відсоток пацієнтів (за винятком пацієнтів, які одночасно приймали леветирацетам) за категоріями зменшення частоти ПС протягом 28 днів від початкового рівня у всіх 3 дослідженнях. Пацієнти, у яких часткові напади почастішали більше ніж на 25%, вкрай ліворуч перераховані як "гірші". Пацієнти з покращенням відсотка зменшення частоти ПС від базового рівня перераховані у 4 категоріях праворуч. Відсоток пацієнтів із зменшенням частоти нападів принаймні на 50% становив 20,3%, 34,2%, 39,5% та 37,8% для плацебо, що відповідає 50 мг/день, 100 мг/день та 200 мг/день відповідно.
Рисунок 1: Частка пацієнтів з бриварацетамом та плацебо за категорією відповіді на судоми протягом 12 тижнів у всіх трьох подвійних сліпих основних дослідженнях
У зведеному аналізі трьох основних досліджень не спостерігалось різниці в ефективності (вимірюваної як 50% респондентів) між дозами від 50 мг/добу та 200 мг/добу, коли бриварацетам поєднували з протиепілептичними препаратами, які індукують або не індукують ферментну індукцію. У клінічних дослідженнях статус без судом був досягнутий у 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) та 4,0% (10/249) пацієнтів з бриварацетамом у дозах, що відповідають 50 мг/добу, 100 мг/день і 200 мг/день протягом 12-тижневого періоду лікування порівняно з 0,5% (2/418) пацієнтів з плацебо.
Поліпшення медіанного відсотка зменшення частоти нападів від початку лікування через 28 днів спостерігали у пацієнтів із початковими нападами ІС (вторинно генералізовані тоніко-клонічні напади), які отримували бриварацетам (66,6% (n = 62), 61,2% (n = 100) та 82,1% (n = 75) пацієнтів з бриварацетамом у відповідній дозі 50 мг/добу, 100 мг/добу та 200 мг/добу порівняно з плацебо (33,3% (n = 115)).
Ефективність монотерапії бриварацетамом не встановлена. Застосування монотерапії бриварацетамом не рекомендується.
У 2 рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 леветирацетам вводили як супутній протиепілептичний препарат приблизно у 20% пацієнтів. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів обмежена, користі від застосування бриварацетаму у пацієнтів, які одночасно отримували леветирацетам у порівнянні з плацебо, не спостерігалося, що відображало б конкуренцію в місці зв'язування SVA2. Інших обставин безпеки та переносимості не виявлено.
У дослідженні 3 попередньо визначений аналіз показав ефективність порівняно з плацебо у дозах 100 мг/день та 200 мг/день у пацієнтів, які раніше приймали леветирацетам. Менша ефективність, що спостерігається у цих пацієнтів, порівняно з пацієнтами, які не приймали леветирацетам, ймовірно, зумовлена більшою кількістю попередніх протиепілептичних препаратів та більшою частотою судомних нападів.
Пацієнти літнього віку (65 років і старше)
Три основні подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження включали 38 пацієнтів у віці від 65 до 80 років. Хоча дані обмежені, ефективність була порівнянна з ефективністю у молодих пацієнтів.
Відкриті розширені дослідження
У всіх дослідженнях 81,7% пацієнтів, які завершили рандомізовані дослідження, були включені у довгострокові відкриті розширені дослідження. З моменту участі у рандомізованих дослідженнях 5,3% пацієнтів з бриварацетамом протягом 6 місяців (n = 1500) не мали судом порівняно з 4,6% та 3,7% у суб'єктів, які піддавались впливу протягом 12 місяців (n = 1188) та 24%, відповідно. Місяців (n = 847). Однак, оскільки високий відсоток випробовуваних (26%) припинив лікування у відкритих дослідженнях через відсутність ефективності, можливі упередження, оскільки суб'єкти, які залишились у дослідженні, реагували краще, ніж ті, хто припинив його передчасно.
У дітей віком від 4 років часткові напади мають подібне клінічне вираження, як у підлітків та дорослих пацієнтів. На підставі досвіду застосування ліків для лікування епілепсії, дослідження ефективності, проведені у дорослих пацієнтів, можуть бути екстрапольовані в бік зменшення у дітей віком до 4 років, за умови встановлення педіатричних адаптацій дози та продемонстрування безпеки (див. Розділи 5.2 та 4.8). Дози у пацієнтів віком від 4 років визначали шляхом корекції дози відповідно до маси тіла, яку визначали для досягнення концентрацій у плазмі, подібних до тих, що спостерігались у дорослих пацієнтів, які отримували ефективні дози (розділ 5.2).
Довгострокове, неконтрольоване, відкрите дослідження безпеки включало дітей (віком від 4 років до менше 16 років), які продовжили лікування після завершення дослідження FK (див. Розділ 5.2), та дітей, безпосередньо включених у дослідження безпеки. Діти, які були зараховані безпосередньо, отримували початкову дозу бриварацетаму в 1 мг/кг/добу та збільшували дозу до 5 мг/кг/добу, подвоюючи дозу з інтервалом в тиждень, залежно від реакції та переносимості. Жодна дитина не отримувала дозу вище 200 мг/добу. У дітей із вагою 50 кг і більше початкова доза бриварацетаму становила 50 мг/добу, а дозу збільшували на 50 мг/добу на тиждень до максимум 200 мг/добу залежно від реакції та переносимості.
На основі зведених даних відкритих досліджень безпеки та ад'ювантів ФК 149 дітей отримували бриварацетам, з них 116 лікувались протягом ≥ 6 місяців, 107 - протягом ≥ 12 місяців, 58 - ≥ 24 місяці та 28 - протягом 36 місяців.
Ефективність та переносимість бриварацетаму не встановлені у педіатричних пацієнтів віком до 4 років (див. Розділ 4.2). Бриварацетам оцінювали у цих пацієнтів у короткостроковому відкритому фармакокінетичному дослідженні та тривалому відкритому, розширеному дослідженні у 16 суб'єктів віком від 1 місяця до 2 років), які отримували бриварацетам по 400 мг/добу двічі на день, період напіввиведення із плазми крові бриварацетам становив 7,9 години у групі у віці від 65 до 75 років та 9,3 години у групі> 75 років. Стаціонарний плазмовий кліренс бриварацетаму був подібним (0,76 мл/хв/кг) до здорових молодих чоловіків (0,83 мл/хв/кг) (див. Розділ 4.2).
Порушення функції нирок
Дослідження на пацієнтах із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 2 без діалізу) показало, що AUC бриварацетаму в плазмі крові помірно підвищувався (+ 21%) у порівнянні зі здоровими пацієнтами, тоді як AUC кислоти, гідроксиметаболіту та метаболіту гідроксикислоти збільшувався. 3x, 4x та 21x (у такому порядку). Нирковий кліренс цих неактивних метаболітів зменшився у 10 разів. Метаболіт гідроксикислоти не викликав жодних проблем з безпекою в доклінічних дослідженнях. Бриварацетам не вивчався у пацієнтів, які отримували гемодіаліз (див. Розділ 4.2).
Порушення функції печінки
Фармакокінетичне дослідження у пацієнтів із цирозом печінки (класи A, B та C по Чайлду-П'ю) показало подібне збільшення експозиції бриварацетаму незалежно від тяжкості захворювання (50%, 57% та 59%) порівняно з відповідними здоровими суб'єктами (див. Розділ 4.2).
У фармакокінетичному дослідженні з 3-тижневим періодом оцінки та щотижневим фіксованим 3-ступінчастим титруванням вгору з використанням перорального розчину бриварацетаму було оцінено 99 суб’єктів віком від 1 місяця до контакту.