оболонкою

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Komboglyze 2,5 мг/1000 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка містить 2,5 мг саксагліптину (у вигляді гідрохлориду) та 1000 мг метформіну гідрохлориду. Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).

Блідо-жовті до світло-жовтих, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, із чорнилом “2,5/1000” з одного боку та “4247” з іншого.

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Comboglyze показаний як допоміжна терапія до дієти та фізичної активності для поліпшення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів віком від 18 років із цукровим діабетом 2 типу, у яких захворювання недостатньо контролюється при застосуванні максимальної дози метформіну як окремо, так і у пацієнтів вже лікували комбінацію саксагліптину та метформіну як окремі таблетки.

Comboglyze також показаний у комбінації з інсуліном (тобто потрійною комбінованою терапією) як доповнення до дієти та фізичних вправ для поліпшення контролю глікемії у дорослих пацієнтів віком від 18 років із цукровим діабетом 2 типу, коли інсулін та метформін не забезпечують достатньо контроль глікемії.

Комбоглізис також показаний у поєднанні з сульфонілсечовиною (тобто потрійною комбінованою терапією) як доповнення до дієти та фізичних вправ для поліпшення контролю глікемії у дорослих пацієнтів віком від 18 років із цукровим діабетом 2 типу, де максимально переносима доза обох метформинів
і сульфонілсечовини не забезпечують належного глікемічного контролю.

4.2 Дозування та спосіб введення

Дозування
Пацієнтам, які недостатньо контролювали максимальну переносиму дозу лише метформіну. ​​Пацієнтам, які недостатньо контролювали лише метформін, слід приймати дозу Komboglyze, еквівалентну загальній добовій дозі 5 мг саксагліптину.

У пацієнтів перехід від лікування із застосування лише одних таблеток саксагліптину та метформіну
Пацієнти, які переходять від прийому окремих таблеток саксагліптину та метформіну, повинні отримувати ті ж дози саксагліптину та метформіну, що і раніше.

У пацієнтів, недостатньо контрольованих при терапії подвійним інсуліном та метформіном, або у пацієнтів, які отримують контрольовані потрійні комбінації таблеток інсуліну та метформіну плюс саксагліптин у вигляді окремих таблеток

Доза Komboglyze повинна забезпечувати 2,5 мг саксагліптину двічі на день (5 мг загальної добової дози) та дозу метформіну, подібну до тієї, яку приймали раніше. Коли Komboglyze застосовується в комбінації з інсуліном, може знадобитися менша доза інсуліну, щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).

У пацієнтів, недостатньо контрольованих подвійною терапією сульфонілсечовиною та метформіном, або у пацієнтів, які переходять від потрійної комбінації таблеток саксагліптину, метформіну та сульфонілсечовини у вигляді окремих таблеток
Доза Komboglyze повинна забезпечувати 2,5 мг саксагліптину двічі на день (загальна добова доза 5 мг) та дозу метформіну, подібну до тієї, що вводилася раніше. Коли Komboglyze застосовується у комбінації з сульфонілсечовиною, може знадобитися менша доза сульфонілсечовини, щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).

Спеціальні групи пацієнтів
Порушення функції нирок
Корекція дози не потрібна пацієнтам із легким порушенням функції нирок. Comboglyze не слід застосовувати пацієнтам з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (див. Розділи 4.3, 4.4 та 5.2).

Порушення функції печінки
Comboglyze не слід застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки (див. Розділи 4.3, 4.4 та 5.2).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Метформін та саксагліптин виводяться нирками, тому слід дотримуватися обережності при призначенні Комбоглизе пацієнтам літнього віку. Слід контролювати функцію нирок, особливо у людей похилого віку, щоб запобігти пов'язаному з метформіном лактоацидозу (див. Розділи 4.3 та 4.4). Досвід застосування саксагліптину у пацієнтів у віці 75 років і старше дуже обмежений, і під час лікування цієї групи пацієнтів слід дотримуватися обережності (див. Розділи 4.4 та 5.2).

Діти та підлітки
Безпека та ефективність застосування Komboglyze у дітей та підлітків від народження до 50 до ≤ 80 мл/хв), середньої (≥ 30 до ≤ 50 мл/хв) або важкої (19-30 мл/хв) ниркової недостатності були в цих випадках, Експозиція саксагліптину була в 1,2-, 1,4- і 2,1 рази вищою, а експозиція
BMS-510849 був у 1,7, 2,9 та 4,5 рази вищим, ніж експозиція, що спостерігалась у осіб із нормальною функцією нирок (> 80 мл/хв).

Порушення функції печінки
У суб'єктів із легким (клас А за Чайлд-П'ю), середнім (клас Б за Чайлдом-П'ю) або важким (клас С за Чайлдом-П'ю) порушенням функції печінки експозиція саксагліптину становила 1,1-, 1,4- та 1,8- рази вище, а експозиція BMS-510849 була на 22%, 7% та 33% нижчою, ніж у здорових суб'єктів.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
У пацієнтів літнього віку (65-80 років) значення AUC саксагліптину були приблизно на 60% вищими порівняно з молодими пацієнтами (18-40 років). Ця різниця не вважається клінічно значущою, тому коригування дози Комбоглизе не потрібно лише на основі віку пацієнта.

Метформін
Поглинання
Після перорального прийому метформіну tmax досягається за 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблетки 500 мг метформіну у здорових осіб становить приблизно 50-60%. Неабсорбована фракція, виявлена ​​в фекаліях після перорального прийому, становила 20-30%.

Всмоктування метформіну є насиченим і неповним після перорального прийому. Очікується, що фармакокінетика всмоктування метформіну буде нелінійною. При звичайних дозах метформіну та режимах дозування рівноважні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24-48 годин і зазвичай становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних випробуваннях максимальні рівні метформіну в плазмі (Cmax) не перевищували 4 мкг/мл навіть при максимальних дозах.

Взаємодія з їжею
Їжа зменшує швидкість всмоктування метформіну і дещо сповільнює його. Після введення 850 мг спостерігали 40% нижчу пікову концентрацію в плазмі, 25% зниження AUC та 35-хвилинне збільшення часу до пікової концентрації в плазмі. Клінічне значення цього зниження невідоме.

Поширення
Зв’язування з білками плазми незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. Найвищий рівень крові нижчий за максимальний рівень у плазмі крові і досягається приблизно в той же час. Еритроцити, швидше за все, являють собою вторинний компартмент розподілу. Середній об'єм розподілу Vd коливався між 63-276 л.

Біотрансформація
Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею. У людини не виявлено метаболітів.

Ліквідація
Нирковий кліренс метформіну становить> 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому видимий кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,5 годин. При нирковій недостатності нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, тому період напіввиведення подовжується, що призводить до підвищення концентрації метформіну у плазмі крові.

5.3 Доклінічні дані про безпеку

Одночасне застосування саксагліптину та метформіну
Комбінацію саксагліптину та метформіну проводили через три місяці у собак, а також у щурів та кроликів для моніторингу розвитку ембріофетального шару.

Одночасне застосування саксагліптину та метформіну вагітним самкам щурів та кроликів під час органогенезу не виявляло летальності або тератогенності у цих видів у дозах, що досягали системної експозиції (AUC) до 100 разів і в 10 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини (RHD; 5 мг саксагліптин). 2000 мг метформіну) у щурів та у 249 і в 1,1 рази РДГ у кроликів. У щурів легший ступінь токсичності для розвитку обмежувався підвищеною частотою затримки окостеніння («хвилясті ребра»); Токсичність, пов’язана з вагітністю, була обмежена від 5% до 6% втрати ваги протягом 13–18 днів вагітності та пов’язане зі зменшенням споживання їжі. У багатьох самок кроликів одночасне введення одночасного прийому було поганим і призводило до загибелі самок, смерті плода або викидня. У самок, які вижили та вивели оцінених цуценят, токсичність під час вагітності обмежувалась граничною втратою ваги протягом 21-29 днів вагітності; і пов'язана з цим токсичність для розвитку цих цуценят була обмежена на 7% зменшенням маси плода та низькою частотою затримки окостеніння язика плода.

Проведено тримісячне випробування собак із комбінацією саксагліптину та метформіну. При експозиції AUC 68-кратного РДГ для саксагліптину та 1,5-кратного РДГ для метформіну токсичності цієї комбінації не спостерігалося.

Жодних тестів на тваринах із комбінованими препаратами в Комбоглизі не проводилось для оцінки канцерогенезу, мутагенності або порушення фертильності. Наведені нижче дані ґрунтуються на випробуваннях, що оцінювали лише саксагліптин та метформін.

Саксагліптин
У мавп cynomolgus саксагліптин спричиняв оборотні ураження шкіри (струпи, виразки та некроз) на акральних частинах тіла (хвіст, пальці, мошонка та/або ніс) у дозах ≥ 3 мг/кг/добу. Рівень невизначеного ефекту (NOEL) для формування уражень у 1-2 рази перевищує вплив саксагліптину та його основного метаболіту на людину в рекомендованій дозі 5 мг/добу (РГЗ).

Клінічне значення шкірних уражень невідоме, але ніяких клінічних зв'язків з ураженнями шкіри у мавп не спостерігалося в клінічних випробуваннях людини з саксагліптином.

Імунні дані, пов’язані з мінімальною, непрогресуючою лімфоїдною гіперплазією селезінки, лімфатичних вузлів та кісткового мозку без побічних ефектів, були виявлені у всіх видів піддослідних тварин при експозиції до 7 разів РДГ.

Саксагліптин індукує шлунково-кишкову токсичність у собак, включаючи кров'янистий/слизовий стілець, та ентеропатію у більш високих дозах з NOEL у 4 рази вище, ніж вплив людини на саксагліптин, і в 2 рази вище, ніж вплив людини на його основний метаболіт у РДГ.

Саксагліптин не був генотоксичним у ряді рутинних тестів генотоксичності in vitro або in vivo.
У дворічних тестах на канцерогенність у мишей та щурів не виявлено канцерогенного потенціалу.

Вплив на фертильність спостерігався у самок та самців щурів при високих дозах, що викликало очевидні ознаки токсичності. Саксагліптин не був тератогенним у жодній дозі, оціненій у щурів або кроликів. У високих дозах у щурів саксагліптин спричиняв зменшення окостеніння (затримки розвитку) тазу плода та зменшення маси тіла плода (за наявності токсичності для вагітних самок) у NOEL у 303 рази вище, ніж вплив саксагліптину, і в 30 разів вище, ніж основний вплив метаболітів у людей із СДЗ. У кроликів ефекти саксагліптину обмежувались невеликими змінами скелета, що спостерігалися лише при дозах, токсичних для вагітної жінки (NOEL в 158 разів перевищує вплив саксагліптину та в 224 рази більше впливу його основного метаболіту у людей при РДГ). У дослідженні пренатального та постнатального розвитку на щурах саксагліптин спричиняв зменшення ваги щенят у дозах, токсичних для вагітної жінки, при цьому NOEL у 488 разів перевищував вплив саксагліптину та в 45 разів перевищував вплив основного метаболіту у людей при РДГ. Вплив на масу тіла щенят спостерігався у постнатальний період до 92-го дня у самок та 120-го дня у самців.

Метформін
Доклінічні дані не виявляють особливої ​​небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та токсичності для метформіну.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ

6.1 Перелік допоміжних речовин

Ядро планшета
Повідон K30
Стеарат магнію

Обкладинка плівки Полівініловий спирт Макрогол 3350
Двоокис титану (E171) Тальк (E553b)
Жовтий оксид заліза (E172)

Струменевий друк
Шелак
Алюмінієвий лак індигокармін (E132)