вкриті

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Траєнта 5 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка містить 5 мг лінагліптину.

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка)

Кругла блідо-червона таблетка, вкрита плівковою оболонкою, діаметром 8 мм, з тисненням «D5» на одній стороні та логотипом Boehringer Ingelheim на іншій стороні.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Trajenta призначений для лікування цукрового діабету 2 типу для поліпшення контролю глікемії у дорослих:

як монотерапія

· У пацієнтів, які недостатньо контролюються лише за дієтою та фізичною активністю і для яких метформін не підходить через непереносимість або протипоказаний через порушення функції нирок.

як комбінована терапія

· У поєднанні з метформіном, коли дієта та фізичні навантаження окремо у поєднанні з метформіном не забезпечують належного контролю глікемії.

· У поєднанні з сульфонілсечовиною та метформіном, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з подвійною комбінованою терапією не забезпечують належного глікемічного контролю.

· У комбінації з інсуліном, з метформіном або без нього, коли ця схема лікування окремо, разом з дієтою та фізичною активністю не забезпечує належного контролю глікемії.

4.2 Дозування та спосіб введення

Доза лінагліптину становить 5 мг один раз на день. Коли лінагліптин додають до метформіну, слід підтримувати дозу метформіну і одночасно вводити лінагліптин.

Коли лінагліптин застосовується у комбінації з сульфонілсечовиною або з інсуліном, може бути розглянута нижча доза сульфонілсечовини або інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).

Спеціальні групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози препарату Траженті не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Фармакокінетичні дослідження показують, що коригування дози у пацієнтів з печінковою недостатністю не потрібне, проте клінічний досвід таких пацієнтів відсутній.

Не потрібно коригувати дозу залежно від віку.

Однак клінічний досвід у пацієнтів віком> 80 років обмежений, і слід бути обережним при лікуванні цієї популяції.

Безпека та ефективність лінагліптину у дітей та підлітків не встановлені. Дані відсутні.

Траженту можна приймати з їжею або без неї в будь-який час доби. Якщо пропущена доза, її слід приймати, як тільки пацієнт згадує. В той же день не слід приймати подвійну дозу.

4.3 Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.

4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання

Trajenta не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Поодинці лінагліптин показав порівнянну частоту гіпоглікемії з плацебо.

У клінічних випробуваннях з лінагліптином у складі комбінованої терапії з лікарськими засобами, для яких невідомо, що викликають гіпоглікемію (метформін), частота гіпоглікемії після прийому лінагліптину становила.

Коли лінагліптин додавали до сульфонілсечовини (базове лікування метформіном), частота гіпоглікемії зростала порівняно з плацебо (див. Розділ 4.8).

Відомо, що сульфонілсечовина та інсулін викликають гіпоглікемію. Тому рекомендується з обережністю застосовувати лінагліптин у комбінації з сульфонілсечовиною та/або інсуліном. Можна розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну (див. Розділ 4.2).

Застосування інгібіторів DPP-4 асоціюється з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Повідомлялося про спонтанні побічні реакції гострого панкреатиту в період постмаркетингового лікування лінагліптином. Пацієнтів слід інформувати про типові симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит лікування препаратом Трайєнта слід припинити. Якщо панкреатит підтверджений, Trajenta не слід повторно починати. Слід бути обережними пацієнтам з панкреатитом в анамнезі.

4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Оцінка взаємодій in vitro

Лінагліптин є слабко конкурентним та слабким до помірного інгібітором ізоферменту CYP CYP3A4 за своїм механізмом, але не інгібує інші ізоферменти CYP. Він не є індуктором ізоферментів CYP. Лінагліптин є субстратом Р-глікопротеїну та інгібує опосередкований Р-глікопротеїнами транспорт дигоксину з низькою ефективністю. На підставі цих результатів та досліджень взаємодії in vivo, лінагліптин вважається малоймовірним, що спричиняє взаємодію з іншими субстратами P-gp.

Оцінка взаємодій in vivo

Вплив інших препаратів на лінагліптин

Клінічні дані, описані нижче, дозволяють припустити, що ризик клінічно значущих взаємодій лікарських засобів є низьким.

Метформін: одночасне застосування повторних доз 850 мг метформіну три рази на день з 10 мг лінагліптину один раз на день клінічно суттєво не змінило фармакокінетику лінагліптину у здорових добровольців.

Сульфонілсечовини: Фармакокінетика стаціонарного стану 5 мг лінагліптину не змінювалася при одночасному застосуванні одноразової дози 1,75 мг глібенкламіду (глібуриду).

Ритонавір: одночасне застосування одноразової пероральної дози 5 мг лінагліптину та повторних пероральних доз 200 мг ритонавіру, потужного інгібітора P-глікопротеїну та CYP3A4, збільшення AUC лінагліптину приблизно у 2 рази та Cmax у 3 рази. Концентрації незв’язаного лікарського засобу, які зазвичай становлять менше 1% при терапевтичній дозі лінагліптину, збільшувались у 4–5-кратному режимі після одночасного прийому ритованіру. Моделювання стаціонарного стану плазмових концентрацій лінагліптину з ритонавіром та без нього показало, що збільшення експозиції не буде пов’язане зі збільшенням накопичення. Ці зміни у фармакокінетиці лінагліптину не вважалися клінічно значущими. Отже, не очікується клінічно значущих взаємодій з іншими P-глікопротеїнами/інгібіторами CYP3A4.

Рифампіцин: повторне одночасне введення 5 мг лінагліптину з рифампіцином, потужним індуктором Р-глікопротеїну та CYP3A4, призвело до зниження AUC на 39,6% та Cmax на 43,8% у рівноважному стані та приблизно на 30% зниження DPP-4 інгібування в стійкому стані. мінімальна концентрація. Отже, повної ефективності лінагліптину в поєднанні з потужними індукторами P-gp неможливо досягти, особливо при тривалому застосуванні. Одночасне застосування з іншими потужними індукторами Р-глікопротеїну та CYP3A4, такими як карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, не вивчалось.

Вплив лінагліптину на інші препарати

У клінічних дослідженнях, як описано нижче, лінагліптин не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, варфарину, дигоксину або оральних контрацептивів, забезпечуючи in vivo докази низької ймовірності взаємодії лікарських засобів з CYP3A4, CYP29, CYP29 -глікопротеїном та органічними речовинами. катіонний транспортер (OCT).

Метформін: одночасне застосування повторних добових доз 10 мг лінагліптину з 850 мг метформіну, субстрату ОСТ, не мало значного впливу на фармакокінетику метформіну у здорових добровольців. Отже, лінагліптин не є інгібітором опосередкованого ОКТ транспорту.

Сульфонілсечовини: одночасне застосування повторних пероральних доз 5 мг лінагліптину та одноразової пероральної дози 1,75 мг глібенкламіду (глібуриду) призвело до клінічно незначущого зниження AUC та Cmax глібенкламіду на 14%. Оскільки глібенкламід в основному метаболізується CYP2C9, ці дані також підтверджують думку, що лінагліптин не є інгібітором CYP2C9. Не очікується клінічно значущих взаємодій з іншими сульфонілсечовинами (наприклад, гліпізидом, толбутамідом та глімепіридом), які, як і глібенкламід, в основному усуваються CYP2C9.

Дигоксин: одночасне застосування повторних доз 5 мг лінагліптину з повторними дозами 0,25 мг дигоксину не впливало на фармакокінетику дигоксину у здорових добровольців. Отже, лінагліптин не є інгібітором опосередкованого P-глікопротеїнами транспорту in vivo.

Варфарин: багаторазові щоденні дози 5 мг лінагліптину не змінювали фармакокінетики S (-) або R (+) варфарину, субстрату CYP2C9, вводили у вигляді одноразової дози.

Симвастатин: багаторазові добові дози лінагліптину мали мінімальний вплив на стійку фармакокінетику симвастатину, чутливого субстрату CYP3A4, у здорових добровольців. Після введення супратерапевтичної дози 10 мг лінагліптину одночасно з 40 мг симвастатину щодня протягом 6 днів AUC симвастатину в плазмі та Cmax у плазмі збільшувались відповідно на 34% та 10%.

Пероральні контрацептиви: одночасний прийом 5 мг лінагліптину не змінив фармакокінетику стаціонарного стану левоноргестрелу або етинілестрадіолу.

4.6 Фертильність, вагітність та лактація

Застосування лінагліптину не вивчалось у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не вказують на прямі або побічні ефекти щодо репродуктивної токсичності (див. Розділ 5.3). З точки зору безпеки, краще уникати використання Traction під час вагітності.

Наявні фармакокінетичні дані у тварин свідчать про виведення лінагліптину/метаболітів з молоком. Не можна виключати ризик для дитини, яка годується груддю. Рішення щодо припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від терапії препаратом Трайєнта повинно прийматися з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.

Жодних досліджень щодо впливу Trajenta на фертильність людини не проводилось. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або побічний вплив на фертильність (див. Розділ 5.3).

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

Стажер не впливає або незначно впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з машинами. Однак пацієнтам слід повідомляти про ризик гіпоглікемії, особливо у поєднанні із сульфанілсечовиною та/або інсуліном.

4.8 Небажані ефекти

Підсумок профілю безпеки

Безпеку Trajenty оцінювали у загальній складності 6602 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, з яких 5955 пацієнтів отримували цільову дозу 5 мг.

У плацебо-контрольованих дослідженнях брали участь 6666 пацієнтів, а 4302 пацієнти отримували терапевтичну дозу 5 мг лінагліптину. 3964 пацієнта піддавали дії лінагліптину 5 мг один раз на день протягом ≥ 12 тижнів.

У зведеному аналізі плацебо-контрольованих клінічних досліджень загальна частота побічних ефектів у пацієнтів, які отримували плацебо, була подібною до частоти застосування лінагліптину 5 мг (63,1% проти 60,3%). Припинення лікування через побічні ефекти було вищим у пацієнтів, які отримували плацебо, порівняно з лінагліптином у дозі 5 мг (4,4% проти 3,3%).

Найчастіше повідомляваною побічною реакцією була гіпоглікемія, що спостерігалася при застосуванні лінагліптину плюс метформіну та сульфонілсечовини у трьох примірниках, 14,6% проти 7,6% при плацебо.

У плацебо-контрольованих дослідженнях 6,2% пацієнтів відчували `` гіпоглікемію '' як побічну реакцію на лінагліптин. З них 5,1% були легкими, 1,0% - середньою, 0,1% - класифікованими як важкі. Панкреатит частіше повідомлявся у пацієнтів, рандомізованих на лінагліптин (5 випадків у 4302 пацієнтів, які отримували лінагліптин, проти 1 події у 2364 пацієнтів, які отримували плацебо).

Табличний перелік побічних реакцій

Через вплив базового лікування на побічні реакції (наприклад, гіпоглікемія), побічні реакції аналізували та інтерпретували на основі відповідних схем лікування (монотерапія, допоміжна терапія метформіном, допоміжна терапія метформіном та сульфонілсечовиною та допоміжна терапія інсуліном).

Плацебо-контрольовані дослідження включали дослідження, де лінагліптин вводили як у формі

- монотерапія з короткою тривалістю до 4 тижнів

- монотерапія тривалістю ≥ 12 тижнів

- допоміжна терапія до метформіну

- допоміжна терапія до метформіну та сульфонілсечовини

- допоміжна терапія інсуліном з метформіном або без нього

Побічні реакції, класифіковані за класами системних органів та бажаними термінами MedDRA, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували 5 мг лінагліптину як монотерапію або додаткову терапію в подвійних сліпих дослідженнях, перелічені відповідно до схем лікування в таблиці нижче (див. Таблицю 1).

Побічні реакції перераховані за абсолютною частотою. Частоти визначаються як дуже поширені (≥ 1/10), загальні (≥ 1/100 до 10000 разів селективність щодо активності DPP-8 або DPP-9 in vitro.

Клінічна ефективність та безпека

Для оцінки ефективності та безпеки було проведено 8 рандомізованих контрольованих клінічних випробувань фази III, у яких брали участь 2339 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, з яких 3319 отримували лінагліптин. У ці дослідження було включено 929 пацієнтів віком від 65 років, які отримували лінагліптин. Також було 1238 пацієнтів з легкою нирковою недостатністю та 143 пацієнти з помірною нирковою недостатністю, які отримували лінагліптин. Лінагліптин один раз на день призводив до клінічно значущих поліпшень глікемічного контролю без клінічно значущих змін маси тіла. Зниження рівня глікозильованого гемоглобіну A1c (HbA1c) було однаковим у різних підгрупах, включаючи стать, вік, ниркові порушення та індекс маси тіла (ІМТ). Більш високий вихідний рівень HbA1c був пов'язаний із більшим зниженням HbA1c. У зведених дослідженнях спостерігалася значна різниця у зменшенні HbA1c між азіатськими пацієнтами (0,8%) та білими пацієнтами (0,5%).

Лінагліптин як монотерапія у пацієнтів без метформіну

Ефективність та безпеку монотерапії лінагліптином оцінювали у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні. Лікування лінагліптином 5 мг один раз на день призвело до значного покращення рівня HbA1c (-0,69% зміни порівняно з плацебо) у пацієнтів із вихідним рівнем HbA1c приблизно 8%. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози в плазмі натще (FPG) та глюкози після їжі (PPG) через 2 години порівняно з плацебо. Спостережувана частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до плацебо.

Ефективність та безпеку монотерапії лінагліптином також оцінювали в подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 18 тижнів у пацієнтів, у яких лікування метформіном не є доцільним через непереносимість або протипоказане через порушення функції нирок. Лінагліптин забезпечив значне покращення рівня HbA1c (-0,57% зміни порівняно з плацебо) порівняно із середнім початковим рівнем HbA1c 8,09%. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози в плазмі натще (FPG) порівняно з плацебо. Спостережувана частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до плацебо.

Лінагліптин як допоміжна терапія до лікування метформіном

Ефективність та безпеку лінагліптину у поєднанні з метформіном оцінювали у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні. Лінагліптин забезпечив значне покращення рівня HbA1c (-0,64% зміни порівняно з плацебо) порівняно із середнім початковим рівнем HbA1c у 8%. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози в плазмі натще (FPG) та глюкози після їжі через 2 години (PPG) порівняно з плацебо. Спостережувана частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до плацебо.

Лінагліптин як допоміжна терапія до комбінованої терапії метформіном та сульфонілсечовиною Для оцінки ефективності та безпеки лінагліптину 5 мг у порівнянні з плацебо було проведено 24-тижневе плацебо-контрольоване дослідження у пацієнтів, які не отримували належного лікування комбінацією метформіну та сульфонілсечовини. Лінагліптин забезпечив значне покращення рівня HbA1c (-0,62% зміни порівняно з плацебо) порівняно із середнім початковим рівнем HbA1c на 8,14%. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози в плазмі натще (FPG) та глюкози після їжі через 2 години (PPG) у пацієнтів порівняно з плацебо.

Лінагліптин як допоміжна терапія до інсулінотерапії

Ефективність та безпеку додавання лінагліптину 5 мг до інсуліну як окремо, так і в комбінації з метформіном та/або піоглітазоном оцінювали в подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, яке тривало 24 тижні. Лінагліптин забезпечив значне покращення рівня HbA1c (-0,65% порівняно з плацебо) порівняно із середнім вихідним рівнем HbA1c на 8,3%. Лінагліптин також забезпечив значне поліпшення рівня глюкози в плазмі натще (FPG), і більша частка пацієнтів, які досягли цілі HbA1c у 200-кратному впливі на організм людини), не вважається значущою для людей (пояснення: не пов'язане з лікуванням, а через дуже мінливе вихідне захворюваність). На підставі цих досліджень немає ніяких занепокоєнь щодо канцерогенності для людини.

Партія, Відсутність спостережуваного рівня несприятливого впливу (NOAEL) на фертильність, ранній ембріональний розвиток та тератогенність у щурів було визначено рівним> 900-кратному впливу людини. Партія, у яких не спостерігалося побічних ефектів (NOAEL) щодо токсичності для матері, токсичності для ембріо-плода та токсичності для нащадків у щурів був 49-кратним в порівнянні з людиною. Не спостерігали тератогенних ефектів у кроликів при> 1000-кратному впливі на людину. NOAEL, отриманий для ембріо-фетальної токсичності у кроликів, в 78 разів перевищував вплив людини, а NOAEL для токсичності для матері - у 2,1 рази більше, ніж вплив людини. Отже, лінагліптин вважається малоймовірним, що впливатиме на розмноження при терапевтичному впливі у людей.