КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
ZALTRAP 25 мг/мл концентрат для інфузійного розчину
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Один мл концентрату для інфузійного розчину містить 25 мг афліберцепту *.
Кожен флакон концентрату 4 мл містить 100 мг афліберцепту. Кожен флакон концентрату 8 мл містить 200 мг афліберцепту.
* Афліберцепт виробляється за допомогою технології рекомбінантної ДНК у системі експресії клітин ссавців яєчника китайського хом'яка (CHO).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Інфузійний концентрат (стерильний концентрат).
Концентрат являє собою прозорий, безбарвний до блідо-жовтого розчину.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
ZALTRAP у поєднанні з хіміотерапією іринотеканом/5-фторурацилом/фолієвою кислотою (FOLFIRI) показаний дорослим пацієнтам з метастатичним колоректальним раком (MCRC), які є резистентними або прогресують до режиму, що містить оксаліплатин.
4.2 Дозування та спосіб введення
ZALTRAP слід призначати лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних засобів.
Рекомендована доза ZALTRAP становить 4 мг/кг маси тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години з подальшим застосуванням FOLFIRI. Це лікування являє собою один цикл лікування.
Призначений режим FOLFIRI включає іринотекан 180 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин та фолінову кислоту (рацемічна суміш DL) 400 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин одночасно 1-го дня за допомогою лінії Y з подальшим внутрішньовенним болюсним введенням 5-фторурацилу (5-FU) у дозі 400 мг/м² з подальшим продовженням 5-FU 2400 мг/м у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 46 годин. Цикл лікування повторюють кожні 2 тижні.
Лікування ZALTRAP слід продовжувати до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності.
ЗАЛТРАП слід припинити в наступних випадках (див. Розділ 4.4):
· Перфорація шлунково-кишкового тракту (ШКТ)
· Гіпертонія, яка недостатньо контролюється за допомогою гіпотензивної терапії, або виникнення гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії
· Артеріальна тромбоемболічна подія (АТЕ)
· Венозна тромбоемболічна подія 4 ступеня (включаючи легеневу емболію)
· Нефротичний синдром або тромботична мікроангіопатія (ТМА)
· Тяжкі алергічні реакції (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) (див. Розділи 4.3 та 4.4)
· Порушення загоєння ран, що вимагає медичного втручання
· Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES) (також відомий як синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS))
ZALTRAP слід тимчасово утримати принаймні 4 тижні до запланованої операції (див. Розділ 4.4).
ZALTRAP/FOLFIRI Перенесення лікування або корекція дози
Нейтропенія або тромбоцитопенія (див. Розділи 4.4 та 4.8)
Введення ZALTRAP/FOLFIRI слід відкласти, поки кількість нейтрофілів не досягне ³1,5 х 109/л або кількість тромбоцитів досягне ³75 х 109/л.
Фебрильна нейтропенія або нейтропенічний сепсис
Дозу іринотекану слід зменшувати на 15-20% у наступних циклах.
У разі рецидиву болюсну та інфузійну дози 5-FU також слід зменшити на 20% у наступних циклах.
У разі рецидиву після зменшення дози іринотекану та 5-FU можна розглянути можливість зменшення дози ZALTRAP до 2 мг/кг.
Може бути розглянуто питання використання гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (G-CSF).
Помірні та помірні алергічні реакції на ZALTRAP (включаючи почервоніння, висип, кропив'янку та свербіж) (див. Розділ 4.4)
Якщо реакція не вщухає, інфузію потрібно тимчасово припинити. У клінічно показаних випадках може застосовуватися лікування кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами.
Профілактичне лікування кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами може розглядатися в наступних циклах.
Тяжкі алергічні реакції (включаючи бронхоспазм, задишку, набряк Квінке та анафілаксію) (див. Розділи 4.3 та 4.4)
Слід припинити застосування ZALTRAP/FOLFIRI та призначити відповідну терапію.
ZALTRAP Перенесення лікування або корекція дози
Гіпертонія (див. Розділ 4.4)
Потрібно тимчасово відмовитись від лікування препаратом ZALTRAP, доки гіпертонія не буде контрольована.
Якщо медично значуща або важка артеріальна гіпертензія зберігається, незважаючи на оптимальне лікування, лікування ZALTRAP необхідно припинити, поки артеріальна гіпертензія не буде контрольована та доза зменшена до 2 мг/кг у наступних циклах.
Протеїнурія (див. Розділ 4.4)
Потрібно тимчасово припинити лікування ZALTRAP, якщо протеїнурія досягає ≥2 грамів за 24 години і відновлюється зі зниженням протеїнурії 1 або співвідношенням білок/креатинін (ПЛР)> 100 мг/ммоль і необхідно проходити 24-годинний збір сечі.
Прийом Афліберцепту повинен бути припинений, якщо протеїнурія досягає ≥2 грамів за 24 години і відновлюється зі зниженням протеїнурії на 10% вищою частотою дегідратації (усі ступені тяжкості) (див. Розділ 4.4).
Як і у всіх білків, із ZALTRAP існує потенціал імуногенності.
Загалом, у всіх клінічних онкологічних дослідженнях у тесті на антитіла до антитіл (ADA) спостерігалася подібна частота реакцій з низьким титром до вихідного рівня, як у пацієнтів, які отримували плацебо (3,3%), а також у пацієнтів, які отримували ZALTRAP. (3,8%). Високих титрів антитіл у порівнянні з афліберцептом не виявлено у жодного пацієнта. У тесті нейтралізуючих антитіл результат був позитивним у 17 пацієнтів, які отримували ZALTRAP (1,6%), і у 2 пацієнтів, які отримували плацебо (0,2%). У пілотному дослідженні, в якому брали участь пацієнти з MCRC, у пацієнтів, які отримували плацебо/FOLFIRI [18/526 (3,4%)], спостерігалася більша частота позитивних відповідей у тесті на антитіла та препарат (ADA), ніж у пацієнтів, які отримували ZALTRAP/FOLFIRI. [8/521 (1,5%)]. Позитивні результати тесту нейтралізуючих антитіл у пілотному дослідженні MCRC також були вищими у пацієнтів, які отримували плацебо/FOLFIRI [2/526 (0,38%)], ніж у пацієнтів, які отримували ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Ніякого впливу на фармакокінетичний профіль афліберцепту у пацієнтів з позитивним тестом на імуногенність не спостерігалося.
Через подібні результати визначення ADA у пацієнтів, які отримували плацебо, відповідно. ZALTRAP, справжня імуногенність ZALTRAP, імовірно, буде завищена цими тестами.
Дані про імуногенність сильно залежать від чутливості та специфічності аналізу. Крім того, на спостережувану частоту позитивності антитіл у даному аналізі можуть впливати кілька факторів, включаючи обробку зразків, терміни відбору проб, супутнє лікування та основне захворювання.
Порівняння між кількістю антитіл порівняно із ZALTRAP та кількістю антитіл порівняно з іншими продуктами може ввести в оману з цих причин.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції за допомогою національної системи звітності, встановленої в Додатку V.
4.9 Передозування
Немає інформації щодо безпеки застосування афліберцепту, який застосовується у дозах, що перевищують 7 мг/кг кожні два тижні або 9 мг/кг один раз на три тижні. Найчастіше спостерігаються побічні реакції при цих дозах були подібними до таких при терапевтичних дозах.
Специфічного антидоту для передозування ZALTRAP не існує. Слід вирішувати випадки передозування відповідними допоміжними заходами, особливо для моніторингу та лікування гіпертонії та протеїнурії. За пацієнтом може здійснюватися ретельний нагляд, і слід спостерігати за будь-якими побічними реакціями (див. Розділ 4.8).
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протипухлинні засоби, інші протипухлинні засоби, код АТС: L01XX44 Механізм дії
Ендотеліальний фактор росту судин A і B (VEGF-A, VEGF-B) та фактор росту плаценти (PlGF) належать до сімейства ангіогенних факторів VEGF, які діють як потужні мітогенні та хемотаксичні фактори та фактори проникності судин для ендотеліальних клітин. VEGF-A діє через дві рецепторні тирозинкінази - VEGFR-1 та VEGFR-2, які присутні на поверхні ендотеліальних клітин. PlGF і VEGF-B зв'язуються лише з VEGFR-1, який також присутній на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призвести до патологічної неоваскуляризації та надмірної проникності судин. PlGF також пов'язаний з патологічною неоваскуляризацією та перенесенням запальних клітин у пухлину.
Афліберцепт, який також згадується в науковій літературі як VEGF TRAP, являє собою рекомбінантний злитий білок, який складається з частини, що зв’язує VEGF, утвореної позаклітинними доменами людських рецепторів VEGF 1 і 2, злитих з Fc-частиною людського IgG1. Афліберцепт виробляється за допомогою технології рекомбінантної ДНК в системі експресії клітин ссавців яєчників китайського хом'ячка (CHO) K-1. Афліберцепт - це димерний глікопротеїн з молекулярною масою 97 кілодальтон (кДа); глікозилювання збільшує загальну молекулярну масу на 15% до 115 кДа.
Афліберцепт діє як розчинний рецептор манок, який пов'язує VEGF-A з більшою спорідненістю, ніж природні рецептори, як і споріднені ліганди PlGF та VEGF-B. Афліберцепт діє як пастка лігандів, тим самим перешкоджаючи зв'язуванню ендогенних лігандів з їх спорідненими рецепторами, тим самим блокуючи опосередковані рецепторами сигнальні шляхи.
Афліберцепт блокує активацію рецепторів VEGF і проліферацію ендотеліальних клітин, тим самим пригнічуючи ріст нових кровоносних судин, що забезпечують пухлину киснем і поживними речовинами.
Афліберцепт пов'язується з VEGF-A людини (константа рівноважної дисоціації KD = 0,5 мкм для VEGF-A165 та 0,36 мкм для VEGF-A121), з PlGF людини (KD = 39 мкм для PlGF-2) та VEGF -B людини (KD = 1,92 мкм) з утворенням стабільного інертного комплексу, який не виявляє біологічної активності.
Введення афліберцепту мишам з ксенотрансплантатами або алотрансплантатами пригнічувало ріст різних типів пухлин.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність та безпеку ZALTRAP оцінювали в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які спочатку лікувались на основі оксаліплатину із попередньою терапією бевацизумабом або без неї.
Загалом 1226 пацієнтів були рандомізовані (1: 1) для отримання або ZALTRAP (N = 612; 4 мг/кг у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії 1-го дня), або плацебо (N = 614) у комбінації з 5-фторурацилом. плюс іринотекан [FOLFIRI: іринотекан 180 мг/м2 внутрішньовенною інфузією протягом 90 хвилин і фолієва кислота (рацемічна суміш DL) 400 мг/м2 внутрішньовенною інфузією протягом 2 годин одночасно 1-го дня з використанням лінії Y, після чого -лінійний внутрішньовенний болюс 5-FU у дозі 400 мг/м2, а потім 5-FU 2400 мг/м2 у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 46 годин]. Цикл лікування повторювали кожні два тижні в обох групах. Пацієнтів лікували до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності. Первинною кінцевою точкою ефективності було загальне виживання. Класифікація за групами лікування була стратифікована відповідно до показників стану ефективності згідно з критеріями ECOG (0 проти 1 проти 2) та відповідно до попередньої терапії бевацизумабом (так чи ні).
Демографічні параметри в групах лікування були належним чином збалансованими (вік, раса, стан ефективності ECOG та попереднє лікування бевацизумабом). З 1226 пацієнтів, рандомізованих у дослідження, середній вік становив 61 рік; 58,6% - чоловіки; 97,8% зареєстрованих мали показник ефективності ECOG (ECOG PS) 0 або 1, а 2,2% мали базовий статус ECOG 2. З 1226 рандомізованих пацієнтів загалом 89,4% пацієнтів, які отримували плацебо/режим FOLFIRI, і 90,2 % пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію оксаліплатином із застосуванням ZALTRAP/FOLFIRI внаслідок метастатичного/запущеного захворювання. Приблизно 10% пацієнтів (10,4% пацієнтів, які отримували плацебо/FOLFIRI та 9,8% пацієнтів, які отримували ZALTRAP/FOLFIRI) спочатку отримували ад'ювантну хіміотерапію на основі оксаліплатину і прогресували протягом 6 місяців або 6 місяців після завершення ад'ювантної хіміотерапії. Схеми на основі оксаліплатину застосовували у комбінації з бевацизумабом у 373 пацієнтів (30,4%).
Загальні результати ефективності для схеми ZALTRAP/FOLFIRI порівняно із схемою плацебо/FOLFIRI зведені на рисунку 1 та таблиці 2.
Рисунок 1 - Загальна виживаність (місяці) - Криві Каплана-Мейєра за групами лікування - популяція ІТТ
Таблиця 2 - Основні кінцеві точки ефективності та - популяція ITT
Плацебо/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI (N = 614) (N = 612)