• Обкладинка
  • Клінічна кардіологія
  • Публікації
  • Журнали
  • Травень 2017 р
  • Статини та діабетогенез

Новини з клінічної кардіології - травень 2017 р Написав доктор Хесус Мілан Нуньєс-Кортес

діабетогенез

Застосування статинів (інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А-редуктази) для зниження рівня холестерину, зв’язаного з ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ), і, таким чином, зниження серцево-судинної захворюваності та смертності, було однією з ознак останньої чверті століття в серцево-судинній медицині. На додаток до своєї особливої ​​ефективності, статини виявились безпечними препаратами для лікування більшості дисліпідемій. Однак вони не звільнені від можливих небажаних ефектів, які можуть обмежити їх використання, коли вони присутні.

Одним з них, зазначеним FDA та EMA, у 2012 р. Є асоціація лікування статинами та збільшення глікованого гемоглобіну, глікемія плазми натще і, що ще важливіше - збільшення числа нових випадків діабету під час лікування статинами., особливо у пацієнтів з ризиком страждати цим захворюванням або переддіабетиком.

У 2008 році було опубліковано чудове висновок про те, що дослідження JUPITER показало високий рівень діабету, що почався у пацієнтів, які отримували розувастатин, після середнього спостереження 1,9 року. Зокрема, ризик був збільшений щодо контролю (плацебо) на 26%. Подальший субаналіз виявив збільшення діабету у жінок у порівнянні з чоловіками. Все це без зменшення помітної та значної користі завдяки зменшенню ризику серцевого нападу, інсульту та смерті з будь-якої причини. Також у пост-хок аналізі було показано, що ризик вищий у тих пацієнтів, які мали один або кілька факторів ризику розвитку цукрового діабету 2 типу.

На відміну від цього великого дослідження, у дослідженні WOSCOPS з використанням правастатину у пацієнтів з гіперліпідемією у первинній профілактиці було виявлено зниження ризику діабету на 30%, хоча діагностичні критерії не були стандартизовані для надання категоричного значення. Крім того, в інших дослідженнях з правастатином не було виявлено ефекту (дослідження LIPID, при вторинній профілактиці) або навіть збільшення частоти діабету на 32% (дослідження PROSPER, у пацієнтів із захворюваннями судин в анамнезі або з високим ризиком діабету) існування факторів ризику).

Отже, виявляється, що діабетогенний ефект може залежати від статину; а також використана доза. У ретроспективному дослідженні, що включало когорту з понад мільйона пацієнтів, які отримували статини (розувастатин, аторвастатин та симвастатин), ризик розвитку діабету досяг 18%, і як доза, так і тривалість лікування були визначальними. А в іншій, також ретроспективній, опублікованій у 2015 році, вперше було відзначено збільшення не тільки рівня захворюваності на діабет при застосуванні статинів, але й ускладнень (у 2,5 рази більше, ніж у тих, хто не застосовує статини) Проспективне дослідження, ризик початку захворювання становив від 45 до 50%, особливо у жінок у постменопаузі.

Відмінності між статинами

Деякі автори вказували на відмінності між ліпофільними або гідрофільними статинами, але це не факт, який одностайно вважають. Небагато досліджень намагалися індивідуалізувати вплив різних статинів, і більшу частину часу це ретроспективні дослідження.

В опублікованому в 2015 році аналізі, який включав майже 500 000 пацієнтів, були надані наступні дані щодо ризику розвитку цукрового діабету 2 типу, пов’язаного з різними статинами: розувастатин 42%; аторвастатин 25%; симвастатин 14%, флувастатин 4%; і правастатин 2%. Коли різні статини порівнюють з правастатином, як найбільш нейтральним препаратом, підвищений ризик становить: аторвастатин 22%, розувастатин 18% та симвастатин 10%.

Що стосується пітавастатину, є небагато порівняльних досліджень з іншими статинами. При вивченні контролю рівня глікемії за допомогою пітавастатину (2 мг/добу) або інших статинів (аторвастатину або правастатину, будь-якого з них навіть у низьких дозах) показано, що глікемія плазми або глікований гемоглобін не збільшується. У порівняльних дослідженнях з іншими статинами пітавастатин має вагомі докази того, що його результати є прекрасними з точки зору неіснуючого ризику розвитку цукрового діабету при застосуванні препарату, і користь від його призначення у пацієнтів, що страждають від діабету, дуже значна. Фактично, у дослідженні J-PREDICT нещодавно було показано, що розвиток цукрового діабету у пацієнтів з непереносимістю глюкози на 18% нижчий при застосуванні пітавастатину (1-2 мг/добу) порівняно з плацебо та способом життя.

Мета-аналіз даних

У деяких мета-аналізах він намагався запропонувати досить вагому відповідь на цю проблему. У 2008 році, до появи дослідження JUPITER, мета-аналіз п'яти проспективних рандомізованих досліджень, що включали понад 39 000 пацієнтів (включаючи вже згадане дослідження WOSCOPS), показав, що використання статинів не суттєво збільшує ризик розвитку цукрового діабету 2 типу (Збільшення на 3%).

Через рік, у 2009 році, мета-аналіз шести досліджень (JUPITER, WOSCOPS, LIPID, HPS, ASCOT, CORONA), включаючи понад 57 000 пацієнтів, також не показав підвищеного ризику розвитку діабету. Але якщо дослідження WOSCOPS було ліквідовано, ризик досяг 13%.

У 2010 р. У ключовому метааналітичному дослідженні тринадцяти рандомізованих клінічних випробувань та понад 91000 пацієнтів та середнього спостереження 4 роки ризик виникнення діабету становив 9%, і ці дані є посиланням на останні років. Слід зазначити, що ризик був вищим у людей похилого віку та у тих, хто проходив вторинну профілактику. Автори роблять висновок, що 255 пацієнтів повинні проходити лікування статинами протягом 4 років, щоб з’явився додатковий випадок цукрового діабету, незважаючи на те, що клінічна користь для запобігання судинної катастрофи вп’ятеро вища.

Через рік у мета-аналізі, що включав п’ять досліджень із використанням високих доз статинів, приблизно у 33 000 пацієнтів протягом приблизно 5 років був підтверджений діабетогенний ефект статинів, і що цей ефект пов’язаний із застосуванням більш високих доз. статини: ризик на 12% вищий, ніж помірні дози.

У 2013 році спільний аналіз 17 досліджень, в яких взяли участь понад 113 000 пацієнтів, підтвердив, що ризик пов'язаний з вищими дозами статинів, а також з більш потужними статинами: 25% підвищений ризик при 20 мг/день розувастатину та 15 % з аторвастатином 80 мг/добу та лише 7% із правастатином 40 мг/добу.

У недавньому мета-аналізі, першим, хто проаналізував індивідуальні ефекти пітавастатину, порівнюючи його з плацебо та з рештою статинами, у осіб без діабету в анамнезі або порушеного вуглеводного обміну (глюкоза та/або глікований гемоглобін у плазмі крові) підтверджує нульовий вплив пітавастатину на цей метаболізм. І цей ефект не залежить від дози використовуваного пітавастатину, а також від інших додаткових факторів. Отже, пітавастатин в даний час представлений як найбезпечніший статин при лікуванні пацієнтів з діабетом або непереносимістю глюкози. І результатом цього переконання є включення цих доказів до технічного листа продукту, який є виключним для препарату.

Найбільш сприйнятливі популяції

Незалежно від типу лікування статинами - його сили, дози та тривалості - деякі люди можуть бути більш сприйнятливими до розвитку діабету під час лікування статинами. У цій групі особливо розглядалися особи з різними відмітними факторами метаболічного синдрому, особливо ті, які були пов’язані з більшим ризиком розвитку цукрового діабету: ІМТ вище 30 кг/м2, гіпертонія, тригліцериди вище 150 мг/дл та глюкоза в плазмі натще більше 100 мг/дл. Існування двох або більше діагностичних критеріїв метаболічного синдрому має значно більший вплив, ніж очікувалося, на появу новонародженого діабету.

Іншими факторами, які можуть призвести до появи після встановлення лікування, є: вік (понад 65 років), жіноча стать, сімейний анамнез цукрового діабету або інфаркт міокарда або серцева недостатність в анамнезі).

Щодо статі, субаналіз дослідження JUPITER показав ризик 14% для чоловіків та 49% для жінок у постменопаузі. Однак не виключено, що на цей надлишковий ризик у жінок у постменопаузі може вплинути більша поширеність гіпертонії або метаболічного синдрому.

Диференціальним фактором, який було виділено, є раса. Повідомлялося про генетичну сприйнятливість до інсулінорезистентності серед азіатського населення, а також про зміни у фармакокінетиці та фармакодинаміці у цієї популяції; що може пояснити більший рівень захворюваності у цій групі.

Можливі механізми, що беруть участь у діабетогенезі

Серед різних механізмів, які були використані для пояснення взаємозв'язку між прийомом статинів та розвитком цукрового діабету 2 типу, варто згадати ті, які були найбільш твердо розглянуті: а) блокада кальцієвих каналів у бета-клітинах підшлункової залози, б) зменшення транспортери глюкози (зокрема GLUT4), в) зниження рівня коферменту Q10 та г) збільшення споживання холестерину в бета-клітинах підшлункової залози.

Секреція інсуліну в підшлунковій залозі починається, коли внутрішньоклітинний кальцій збільшується в бета-клітинах підшлункової залози; отже, блокування кальцієвих каналів у бета-клітинах може зменшити їх секрецію інсуліну. Доведено, що деякі статини, такі як симвастатин, здатні блокувати кальцієві канали; і правастатин також, хоча потрібні набагато вищі дози, ніж ті, що застосовуються клінічно.

З іншого боку, як відомо, статини блокують продукцію проміжних продуктів у холестериновому шляху: ізопреноїдів, геранілпірофосфату, фарнезилпірофосфату та коферменту Q10. Всі ці продукти природно регулюють виробництво транспортерів глюкози, таких як GLUT4; Отже, оскільки його синтез блокується під впливом статину, експресія GLUT4 знижується, а разом із нею і клітинне поглинання глюкози в жировій тканині, м’язах або печінці, забезпечуючи метаболічний профіль інсулінорезистентності. У зв'язку з цим зниження коензиму Q10 є особливо важливим, і можна було переконатись, що ця ситуація є оборотною, додавши кофермент Q10. Показано, що найбезпечніші статини найменше знижують експресію GLT4.

Нарешті, внутрішньоклітинне підвищення холестерину в бета-клітинах підшлункової залози, як наслідок посилення регуляції рецепторів ЛПНЩ, може бути відповідальним за прямий цитотоксичний ефект на такі клітини або, принаймні, зменшити їх клітинну функцію.

Висновки

Загальний ризик розвитку новонародженого діабету у осіб, які отримували статини, можна вважати малим до помірного, і хоча і значним, він нижчий, ніж клінічна користь, отримана при його застосуванні для серцево-судинної профілактики.

Основними факторами, що впливають на цей ризик, є тип статину, його сила та доза; таким чином, щоб ризик був більшим у тих більш потужних статинів або тих, що застосовуються у більш високих дозах. Винятком з цього правила є пітавастатин, який, навіть будучи середньо високою ефективністю статину (зниження ЛПНЩ від 30 до 50%), не виявив жодного впливу на параметри вуглеводного обміну (базальна глікемія та глікований гемоглобін), крім менша еволюція до діабету у переддіабетиків, які є популяцією, особливо схильною до розвитку діабету в процесі лікування статинами. Цей факт нещодавно був визнаний у технічному паспорті препарату.

Ці дані вимагають встановлення критеріїв для мінімізації ризику діабету у всіх пацієнтів, які отримують статини, особливо у тих, хто вже має метаболічні фактори ризику або передіабет. Серед міркувань, які слід припустити, слід зазначити: а) виключення факторів, що схильні до виникнення діабету, б) вибір статину, який можна використовувати більш безпечно, оскільки він має мінімальний або не впливає на глікемічні показники, в) додатково, вибір статину, який забезпечує зниження рівня холестерину, що відповідає серцево-судинному ризику пацієнта, та.

Все вищезазначене без шкоди для оптимізації заходів, спрямованих на підтримання адекватного способу життя, або втручання з метою контролю інших можливих факторів ризику, таких як гіпертонія, з урахуванням впливу на вуглеводний обмін деяких антигіпертензивних препаратів (бета-блокаторів та тіазидів). діуретики.). Крім того, можуть також братися до уваги так звані плейотропні ефекти статинів, які, хоч і можуть бути класичними, також відрізняються залежно від різних статинів, і це також може впливати на причини більшого або меншого діабетогенезу.

Список літератури

  1. Barrios V, Escobar C. Клінічні переваги пітавастатину: орієнтація на пацієнтів з діабетом або з ризиком розвитку діабету. Future Cardiol 2016; doi: 10.2217/fca-2016-0018.
  2. Мілан Нуньєс-Кортес J, справи Amenos A, Ascaso Gimilio J, Barrios Alonso V, Pascual Fuster V, Pedro-Botet Montoya JC та ін. Консенсус щодо вибору статину у пацієнтів із порушенням метаболізму глюкози: результати дослідження DIANA. Am J Cardiovasc Drugs 2016; doi: 10,1007/s40256-016-0197-9.
  3. Ріус Тарруелла J, Мілан Нуньєс-Кортес J, Педро-Ботет J, Пінто Сала Діабетогенність статинів: чи всі вони однакові? Стан питання. Clin Invest Arterioscl 2015; 27: 148-58.
  4. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Статини та ризик розвитку діабету: спільний метааналіз рандомізованих досліджень статинів. Lancet 2010; 375: 735-42.
  5. Валлехо-Ваз AJ, Kondapally SR, Kurogi KM, Michishita I, Nozue T, Sugiyama S, et al. Вплив пітавастатину на глюкозу, HbA1c та інцидент на діабет: метааналіз рандомізованих контрольованих клінічних випробувань у осіб без діабету. Атеросклероз 2015; 241: 409-18.
  6. Захаран Н.Л., Вільямс Д., Беннетт Статини та ризик лікування діабету, що траплявся, серед населення первинної ланки. Br J Pharmacol 2013; 75: 1118-24.