Імунологічно привілейований регіон - це частина тіла, в якій пересаджена тканина не викликає імунної відповіді. Давно відомо, що між певними системами органів, органами та тканинами існують суттєві відмінності в плані встановлення контакту з імунною системою та «доступності» для клітин імунної системи. Таким чином, пероральна толерантність вказує на те, що певні антигени можуть викликати толерантність при пероральному застосуванні, при контакті з імунною системою через кишковий тракт або іншим способом (наприклад, у кров). Також давно відомо, що певні органи та тканини тіла, такі як мозок, яєчники, яєчка, простата, матка та плацента під час вагітності, передня камера ока, рогівка та райдужка, волосяні фолікули, хрящі, печінка, кора надниркових залоз та пухлини тіла вони поводяться по-різному під час реакцій відторгнення порівняно з іншими тканинами. Тому ці органи також називають імунологічно захищеними. Імунологічно різну поведінку ока добре демонструє той факт, що алотрансплантати на рогівку приєднуються з приблизно 90% ймовірністю навіть без використання імунодепресивної терапії, тоді як імплантація тієї самої тканини в шкіру призводить до негайного відторгнення.
Імунологічний захист плода
Половина плодових антигенів має батьківське походження, отже, плід є алотрансплантатом для імунної системи матері (як це було описано Медаваром ще в 1953 р.), І тому слід очікувати розвитку реакції відторгнення. Імунна система матері насправді не розпізнає плід як власна будова. Як ознака, антитіла, які реагують з батьківськими антигенами, виявляються у 20% жінок, які народили один раз, і у 40-60% жінок, які народили кілька разів (мультипара), але ці антитіла не загрожують плоду.
Показано, що між матір’ю і плодом розвивається імунологічна взаємодія, що створює імунологічне середовище, що забезпечує виживання плода. Можна також сказати, що активація імунної системи є необхідною умовою виживання вагітності, і саме порушення розпізнавання антигенів плода може призвести до переривання вагітності. Хоча ще не всі деталі складного імунологічного механізму, що захищає плід, відомі, певно, що кілька факторів відіграють роль у виживанні вагітності. Таким чином, однією з причин «толерантності» плода є те, що він розвивається в захисті тканини, стійкої до цитотоксичних ефекторних механізмів, трофобласту. З іншого боку, активна продукція цитокінів призводить до місцевої імуносупресії, про що свідчить переважання Th2-спрямованих цитокінів. Регуляція клітинами Treg також, швидше за все, зіграє свою роль у цьому.
Відомо, що плід не контактує безпосередньо з материнськими тканинами: у плаценті людини трофобласт ембріонального походження утворює межу поділу, на якій цей зв’язок може розвиватися. Ця площа поверхні у людей на 20-му тижні вагітності становить близько 15 м2. Запліднена яйцеклітина впроваджується в слизову оболонку ендометрія, яка була перетворена в децидій, щоб отримати ембріон, і після багаторазового поділу утворюється бластоциста, зовнішній шар якої утворений трофобластами. Зовні багатоядерний синцитіотрофобласт, під яким одноядерний цитотрофобласт, покриває ворсинки хоріона плаценти, між якими материнська кров циркулює в проміжках. Інвазивні клітини цитотрофобластів вторгаються в децидій, де контактують з листяними лімфоцитами. Таким чином, ці клітини постійно контактують з материнською імунною системою під час вагітності та присутні фетальні антигени, з іншого боку, тут також мають місце материнські антифетальні ефекторні механізми.
Поява молекул MHC на клітинах плаценти
Характерним для трофобластів є те, що, хоча молекули HLA-A, -B, -C, -E та G можна виявити на рівні транскрипції, до складу входять лише HLA-E, HLA-G та невелика кількість молекул HLA C. На відміну від невиражених поліморфних молекул МНС, поліморфізми антигенів HLA-G та -E з нижчою молекулярною масою обмежені і не містять батьківських або материнських аллодетермінантів. Наскільки нам відомо, HLA-G відіграє важливу роль у імунологічних взаємовідносинах між плодом та матір'ю, про що свідчить той факт, що трофобласт не чутливий до цитотоксичних ефектів NK і Tc клітин, і ця стійкість опосередковується Антиген HLA-G. Це також відома розчинна форма HLA-G (sHLA-G), яка, за деякими даними, відіграє ключову роль у імплантації плода. На це, серед іншого, свідчить той факт, що рівень sHLA-G значно знижується у разі викидня на ранніх термінах, і що штучне запліднення призводить лише до успішної вагітності в ембріонах, які виділяють sHLA-G. Він зв’язується з інгібіторними рецепторами HLA-G; як мембранно-зв’язані, так і розчинні форми пригнічують цитотоксичність NK-клітин, алогенну проліферацію Т-клітин та антиген-специфічну цитотоксичність Т-клітин.
За відсутності класичних поліморфних антигенів HLA антигени, присутні в трофобласті, не можуть розпізнати α/β Т-клітини. Однак γ/δ Т-клітини придатні для розпізнавання атипових антигенів MHC або антигенів, представлених без MHC. Таким чином, цілком імовірно, що HLA-G також виконує антигенпрезентаційну функцію у взаємодії з γ/δ Т-клітинами. Також відомо, що кількість γ/δ Т-клітин у децидіях (як і в периферичній крові вагітних) значно зростає. У периферичній крові γ/δ Т-клітини експресують Vγ9/Vδ2 TCR, на відміну від виявлених у децидіях, які несуть ланцюг Vδ1. Перша субпопуляція функціонально належить до категорії Th1, а друга - до категорії Th2. Потенційно цитотоксичні клітини V δ2 + використовують свої рецептори CD94/NKG2A для передачі гальмівних сигналів для розпізнавання молекул HLA-E у клітинах трофобластів, що призводить до інгібування продукції цитокінів Th1. Таким чином, можна припустити, що зв'язування HLA-E потенційно цитотоксичних лімфоцитів Vδ2 + під час здорової вагітності пригнічує цитотоксичність і тим самим захищає трофобласт від цитотоксичних ефекторних механізмів.
Виникнення субпопуляцій Т-клітин під час вагітності
Зовнішній вигляд субпопуляцій Т-клітин змінюється під час вагітності. Вагітність характеризується як "феномен Th2", і зниження рівня цитокінів Th1 (IFNγ, TNFα) вважається сприятливим для утримання плода. Є більше доказів того, що зміна співвідношення Th1-Th2 впливає на долю плода:
- Введення цитокінів Th1 перериває вагітність мишей.
- IFN-γ активує клітини Tc і NK, які можуть пошкодити трофобласт; інгібує вироблення GM-CSF, що сприяє росту трофобластів, а також проліферації клітин Th2 (завдяки яким останні діють на клітини Ig).
- TNFα інгібує проліферацію трофобластів in vitro і призводить до абортів у мишей.
- На 3-му місяці вагітності частка цитокінів Th1-Th2 у людей зменшується порівняно з невагітними жінками і розвивається надмірна вага Th2.
- Лікування TNFα пригнічує проліферацію трофобластів.
Через зсув балансу цитокінів у бік Th2 спостерігається підвищена швидкість утворення антитіл та зменшення клітинної відповіді. Перехідне поліпшення деяких аутоімунних захворювань під час вагітності також може бути пов'язане зі зміною балансу цитокінів. Все це свідчить про те, що розвиток плода сильно залежить від балансу продукції цитокінів: Th2-зміщена продукція цитокінів має позитивний ефект, тоді як надмірна вага Th1 негативно впливає на результат вагітності.
Клітини трегу, які в невеликій кількості трапляються як у кровообігу, так і в рішені, але також ефективно впливають на функцію інших клітин завдяки їх активній продукції цитокінів, також можуть зіграти певну роль у створенні відповідного мікросередовища. Під час нормальної вагітності їх кількість збільшується, але зменшується під час мимовільного аборту. У мишей викидень можна запобігти введенням регуляторних Т-клітин.
Листяні NK-клітини
Гормонорегульовані листяні NK-клітини (маточні NK, uNK) відіграють важливу роль у імплантації та підтримці ранньої вагітності загалом. Листяні NK-клітини відрізняються від периферичних NK-клітин як фенотипом, так і функцією. Ці клітини проліферують у людини під час лютеїнової фази, а пізніше на стику трофобласта та децидуї. Вони відіграють певну роль у регуляції інвазії трофобластів і завдяки своїй продукції цитокінів сприяють розвитку плацентарних кровоносних судин та створенню сприятливого внутрішньоутробного середовища для плода, маючи при цьому інструменти для контролю внутрішньоутробних інфекцій. Вони зберігають велику кількість перфорину та гранзиму у своїх гранулах, але вони не дегранулюють під час нормальної вагітності.
Підвищена активність NK сприяє перериванню вагітності. Вважається, що залежні від клітин механізми NK відіграють роль у відшаруванні плаценти від стінки матки, а TNFα, що продукується NK-клітинами, збільшує продукцію простагландинів і тим самим впливає на початок пологів (або викидня).
На поверхні листяних NK-клітин є кілька рецепторів, які взаємодіють з молекулами HLA-G та HLA-E на трофобласті. Молекули HLA-E, зв'язуючись з NK94-рецепторами лектинового типу CD94/NKG2A, які інгібують руйнівний механізм, пригнічують руйнуючий трофобласт ефект NK-клітин. Існують також докази того, що молекули HLA-G та HLA-E у клітинах трофобластів впливають на продукцію цитокінів клітин uNK і, отже, на співвідношення Th1-Th2.
Роль фактора блокування, викликаного прогестероном (PIBF)
Вплив гормонального впливу, пов’язаного з вагітністю, на імунну регуляцію також впливає на стосунки матері та плоду. Відомо, що з гормонів, що виробляються у збільшених кількостях під час вагітності, прогестерон має не тільки специфічний для статевих залоз ефект, але й імуномодулюючий ефект. Рецептори, що зв’язують прогестерон (PR), сильно експресуються на лімфоцитах, і їх функція значно підвищується під час вагітності. Стимуляція лімфоцитів, індукована алоантигенами клітин плода, може відігравати певну роль у підвищенні експресії PR. Зв'язування прогестерону з PR викликає утворення важливої регуляторної молекули PIBF (індукований прогестероном фактор), імуномодулюючий ефект якого, зокрема, пояснюється сприянням виробленню дружніх до вагітності цитокінів Th2 та зменшенню цитотоксичності NK-клітин. Виробництво PIBF починається на ранніх термінах вагітності, збільшується концентрація в міру прогресування гестації, а потім зменшується безпосередньо перед пологами. Його дефіцит пов'язаний із збільшенням активності NK і, як наслідок, перериванням вагітності.