Дивовижне відкриття про сигнал WNT вказує на Sfrp5 як потенційну мішень для препаратів проти ожиріння

жирові

ЕНН АРБОР, Мічиган. - Оскільки глобальна боротьба з ожирінням триває на людському рівні, вчені з Мічиганського університету та їх колеги зробили на мікроскопічному рівні дивовижне відкриття, яке могло б сприяти цим зусиллям.

Їхня робота пояснює, чому клітини, що накопичують жир, товстіють і спалюють жир повільніше, як заявляє ожиріння. Якщо їх результати роботи з мишами будуть застосовані до людей, вони можуть створити нову мішень для препаратів, що борються з ожирінням.

Вивчаючи крихітні сигнали про те, що клітини, що зберігають жир, обмінюються між собою, команда продемонструвала вирішальну - і раніше невідому - роль молекули, яка називається Sfrp5.

Результати опубліковані сьогодні в Інтернеті та з’являться у липневому номері Journal of Clinical Investigation.

У серії експериментів група дослідників показала, що Sfrp5 впливає на сигнальний шлях, відомий як WNT, і стимулює жирові клітини - так звані адипоцити - збільшуватися і пригнічувати швидкість споживання жиру в мітохондріях всередині них.

Коли вони зупинили клітини виробляти Sfrp5, вчені заважали мишам набирати вагу так само швидко, оскільки їх жирові клітини не збільшувались у розмірах, навіть коли мишам давали дієту з високим вмістом жиру. Вчені навіть продемонстрували вплив, коли трансплантували жир від мишей з дефіцитом Sfrp5 іншим мишам.

Дослідження проводилось за фінансування Національного інституту охорони здоров’я в лабораторії Медичної школи УМ під керівництвом Ормонда Макдугальда, завідувача кафедри Фолкнера у відділі молекулярної та інтегративної фізіології, професора внутрішньої медицини та члена УМ Центр досліджень діабету Брема.

Макдугальд каже, що, працюючи з доктором наук та першим автором Хіроюкі Морі та іншими колегами, команда спиралася на свої попередні висновки про важливість сигналу WNT у розвитку жирових клітин.

"Сигнал WNT відіграє вирішальну роль у регулюванні та пригніченні росту білих жирових клітин та у наборі нових клітин для накопичення жиру", - пояснив він. "Але, очевидно, при ожирінні Sfrp5 може перешкоджати цьому сигналу і може створити петлю зворотного зв'язку, яка продовжує стимулювати вироблення більшої кількості себе".

Макдугальд зазначив, що нові результати суперечать попередній роботі, опублікованій іншою групою, яка виявила принципово протилежну роль Sfrp5. Коментар, написаний вченими з Данії, який супроводжує нову статтю UM, висвітлює вагомі докази, що підтверджують нові висновки, та наголошує на важливості подальших досліджень з цієї теми.

МакДугальд та його команда звернули свою увагу на Sfrp5 після багаторічних досліджень сигнального шляху WNT між адипоцитами. Ця та інші команди вже спостерігали, що кількість Sfrp5, що виробляється в жировій тканині, вища у ожирілих тварин.

Дослідники створили мишей, які не змогли утворити молекулу, і вони сподівались побачити, як ці миші протистоять ожирінню, оскільки вони не могли перетворити більше клітин в адипоцити, які зберігали б надлишок жиру, отриманого під час дієти з високим вмістом жиру.

Натомість вони виявили, що миші без Sfrp5 мали стільки жирових клітин, скільки інші миші, але що ці клітини не накопичували жиру і не збільшувались у розмірах. Як результат, миші не набирали вагу незалежно від того, наскільки жирним був їх раціон.

При детальному огляді мишей з дефіцитом Sfrp5 дослідники побачили підвищену активність у експресії генів, пов’язаних з мітохондріями - «духовки» всередині клітин, які спалюють жир та інше паливо для активної діяльності паливних клітин. Це було так, ніби сухі дрова додавали в печі, коли Sfrp5 не було, так що жир споживався з вищою швидкістю, ніж зазвичай.

"З наших результатів ми вважаємо, що Sfrp5 є важливим модератором мітохондріальної активності, і це перший випадок, коли він спостерігає сигнальний шлях WNT в адипоцитах", - сказала Морі. "Це виявляє складність сигналізації WNT".

По суті, зазначав Макдугальд, Sfrp5 позначається як приманка-приманка для зв'язування сигналів WNT, не даючи їм зв'язуватися з рецепторами на клітинній поверхні, до яких вони в іншому випадку зв'язуються. Як тільки сигнал WNT зменшується, клітини накопичують жир і збільшуються в розмірах, і вони не так швидко спалюють жир. Потім клітини виробляють ще більше Sfrp5, створюючи зворотний зв’язок, який підтримує тенденцію адипоцитів до накопичення ліпідів.

Хоча фармацевтичні компанії вже вивчають сигнал WNT як можливу мішень для ліків, пов'язаних з утворенням кісток, нові результати показують, що, можливо, той самий шлях сигналу може бути мішенню для ліків проти наркотиків.

Але Макдугальд застерігає, що ці висновки потребують подальшого дослідження як на мишах, так і на людях. Оскільки епідемія ожиріння ставить сотні мільйонів людей під загрозу різного роду захворювань, дослідження викликає особливе відчуття актуальності.

Окрім МакДугальда та Морі, до складу дослідницької групи входив Тайлер К. Прествич, доктор філософії з програми клітинної та молекулярної біології УМ, який є першим співавтором; Майкл А. Рід, колишній науковий співробітник УМ та працівник терапії протеостазу, Кеннет Лонго; колишня докторантка Ізабель Герін; побратими Вільям Которн, Ведрана С. Сусулич, Венкатеш Кришнан та Енді Грінфілд.

Робота була підтримана грантами DK51563 та DK62876 від Національного інституту діабету та дієтичних та ниркових захворювань Національного інституту охорони здоров’я (NIH); та докторська стипендія Морі від Американської діабетичної асоціації. Команда використовувала два центральних науково-дослідницьких заклади в Медичній школі УМ: Центр фенотипування тварин при Центрі досліджень харчування та ожиріння за підтримки гранту NIH DK0895503 та Центр морфології при Мічиганському центрі досліджень та розвитку., підтримується NIH Grant P60DK020572.

Довідково: Журнал клінічних досліджень http://www.jci.org Т. 122 No 7, липень 2012 р., В Інтернеті перед друком - doi: 10.1172/JCI63604

Підпис: При ожирінні відбувається збільшення розміру та кількості клітин, які називаються адипоцитами. Це зображення білої жирової тканини показує клітини для накопичення жиру (зеленим кольором) та сусідні кровоносні судини (апельсин), тоді як ядра клітин виглядають синім.