Стаття медичного експерта
Генетичне тестування може бути використано, якщо існує ризик виникнення того чи іншого генетичного розладу в сім’ї. Таке тестування є прийнятним лише в тому випадку, якщо структура генетичної спадщини захворювання добре вивчена, можливе ефективне лікування та використовуються надійні, надійні, високочутливі, специфічні та нешкідливі методи аналізу. Поширеність у конкретному поколінні повинна бути достатньо високою, щоб виправдати зусилля на тестування.
Генетичне тестування може бути призначене для виявлення гетерозиготних носіїв гена рецесивної хвороби, але це не виражається (наприклад, хвороба Тей-Сакса у євреїв-ашкеназів, анемія чорних серпоклітинних клітин, таласемія у кількох етнічних груп). Якщо гетерозиготна пара також гетерозиготна, подружжя знаходяться в групі ризику для хворої дитини.
Ці тести можуть знадобитися до прояву симптомів, якщо сімейний анамнез мажоритувався як спадкове захворювання, яке проявляється у більш старшому віці (наприклад, хвороба Хантінгтона, рак молочної залози). Тестування визначає ступінь ризику розвитку порушення, а це означає, що пізніше людина може вжити профілактичних заходів. Якщо тест покаже, що людина є носієм порушення, вона також може прийняти рішення про народження потомства.
Пренатальне тестування може також включати амніоцентез, збір ворсин хоріона, аналіз пуповини, аналіз крові матері, аналіз сироватки матері або втілення плода. Загальними причинами пренатального обстеження є вік матері (більше 35 років); сімейний анамнез розладу, який можна діагностувати за допомогою пренатальних методів; відхилення в результатах аналізу сироватки крові матері, а також деякі симптоми, що проявляються під час вагітності.
Неонатальне обстеження дозволяє використовувати профілактику (спеціальна дієта або замісне лікування) фенілпіруватної олігофренії, галактозного діабету та гіпотиреозу.
Створення сімейного родоводу. Створення сімейного генеалогічного (генеалогічного дерева) широко використовується в генетичній консультації. У цьому випадку умовні символи використовуються для ідентифікації членів сім'ї та надання необхідної інформації про стан їх здоров'я. Деякі сімейні розлади з однаковими фенотипами мають кілька моделей успадкування.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]
Порушення мітохондріальної ДНК
Мітохондрії містять унікальну округлу хромосому, яка несе інформацію про 13 білків, різні РНК та кілька регуляторних ферментів. Однак інформація про понад 90% білків мітохондрій міститься в ядерних генах. Кожна клітина має в своїй цитоплазмі кілька сотень мітохондрій.
Мітохондріальні розлади можуть бути обумовлені порушеннями мітохондріальної або ядерної ДНК (наприклад, руйнування, дублювання, мутації). Високоенергетичні тканини (наприклад, м’язи, серце, мозок) знаходяться в зоні надзвичайного ризику порушення функції через мітохондріальні аномалії. Різні типи порушення функції тканин корелюють з певними аномаліями мітохондріальної ДНК.
Аномалії мітохондрій виникають при багатьох розладах, таких як деякі типи хвороби Паркінсона (що може спричинити великі мутації делеції мітохондрій в базальних гангліях) та багато інших видів м'язових розладів.
Аномалії в мітохондріях ДНК визначаються шляхом успадкування з материнської сторони. Усі мітохондрії успадковуються від цитоплазми яйцеклітини, тому все потомство хворої матері ризикує успадкувати розлад, але немає ризику, що спадщина народить хворого батька. Правилом є різні клінічні прояви, які частково можна пояснити мінливістю поєднань успадкованих мутацій та нормальних мітохондріальних геномів (гетероплазм) клітин і тканин.
Хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія
Прогресуючий параліч позаматкової мускулатури, якому, як правило, передує двосторонній, симетричний, прогресуючий пропуск, який починається за кілька місяців або років до паралічу
Багатофазний варіант хронічної прогресуючої зовнішньої офтальмоплегії, що також спричиняє закупорку серця, пігментну дегенерацію сітківки та дегенерацію центральної нервової системи
Спадкова нейропатія зорового нерва Лебера
Нестабільна, але часто деструктивна двостороння втрата зору, яка найчастіше трапляється в підлітковому віці через точкову мутацію мітохондрій ДНК
Міоклонічні напади, грубі червоні волокна, деменція, атаксія та міопатія
Мітохондріальна енцефаломіопатія, молочнокислий ацидоз та інсульт-подібний інсульт
Сидеробластична анемія, недостатність підшлункової залози та прогресуюче захворювання печінки, яке починається в перші місяці життя і часто закінчується смертю дитини
Помилки одного гена
Генетичні розлади, спричинені порушенням лише одного гена ("менделівські розлади"), найпростіші для аналізу і на сьогодні найбільш вивчені. Наука описала багато конкретних порушень такого роду. Дефекти одного гена можуть бути аутосомними або пов'язаними з Х-хромосомою, домінантними або рецесивними.
[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]
Автосомно-домінантна властивість
Для вираження аутосомно-домінантної ознаки потрібен лише один алель аутосомних генів; тобто уражаються гетерозигота та гомозигота аномального гена.
Загалом застосовується таке правило:
- У хворої людини є хворий батько.
- У гетерозиготних хворих батьків та здорових батьків в середньому однакова кількість хворих і здорових дітей; це означає, що ризик розвитку захворювання становить 50% для кожної дитини.
- Здорові діти хворого батька не передадуть лінію своїм нащадкам.
- Чоловіки та жінки мають однаковий ризик розвитку захворювання.
[17], [18], [19], [20], [21]
Аутосомно-рецесивна ознака
Для вираження аутосомно-рецесивної ознаки потрібні дві копії аномального алелю. Деякий відсоток поколінь гетерозигот (носіїв) високий завдяки дії ініціатора (тобто групу заснували кілька людей, один з яких був носієм), або тому, що пучки мають селективну перевагу (наприклад, гетерозиготність щодо серпа клітинна хвороба захищає від малярії).
Загалом застосовуються такі правила успадкування:
- Якщо хвору дитину народжує здоровий батько, обидва батьки є гетерозиготними, і в середньому кожен четвертий їхній дитина буде хворіти, один з них гетерозиготний, а кожен четвертий здоровий.
- Усі діти хворого батька та генотипово нормальної людини є фенотипово нормальними гетерозиготами.
- В середньому половина хворих дітей та один гетерозиготний транспортний засіб інфіковані, у 1/3 вони гетерозиготні.
- Захворіли всі діти двох хворих батьків.
- Чоловіки та жінки однаково сприйнятливі до інфекцій.
- Гетерозиготні носії фенотипово нормальні, але є лінійними напрямними. Якщо ознака спричинена дефектом певного білка (наприклад, ферментів), у гетерозиготної людини зазвичай є обмежена кількість цього білка. Якщо розлад відомий, гетерозиготних, фенотипово нормальних людей можна ідентифікувати за допомогою молекулярно-генетичних методів.
Родичі найімовірніше успадкують той самий мутантний алель, тому шлюби між близькими родичами (одним пальцем) збільшують ймовірність захворіти дітей. У парах батьків-дітей або сестер-братів ризик захворіти дитини зростає через наявність 50% однакових генів.
[22], [23], [24], [25],
Домінуюче відношення до Х-хромосоми
Домінуючі ознаки, пов'язані з Х-хромосомою, містяться в Х-хромосомі. Більшість з них дуже рідкісні. Зазвичай чоловіки інфіковані більше, але жінки, які переносять лише один аномальний алель, заражаються, але менш серйозно.
Загалом застосовуються такі правила успадкування:
- Хворий йде до всіх своїх дочок, але не до своїх синів; Однак, якщо хворий чоловік одружується на хворій жінці, у нього може бути хворий син.
- Пацієнти гетерозиготних жінок передають половину своїх дітей без сексу.
- Хворі гомозиготні жінки передають усім своїм дітям.
- У подвійно більшої кількості хворих жінок, ніж чоловіків, вони мають лінію, якщо це не спричиняє смерть у чоловіків.
Спадщину домінантного відношення до Х-хромосоми важко відрізнити від аутосомно-домінантного успадкування, якщо не використовуються молекулярні аналізи. Для цього потрібен великий родовід з умовою підвищеної уваги до дітей хворих батьків, оскільки передача персонажів від людини до людини виключає адгезію на Х-хромосомі (чоловіки передають своїм синам лише Y-хромосому). Деякі порушення Х-пов'язаної домінантної причини смертності у чоловіків.
Рецесивний ген, пов'язаний з Х-хромосомою.
Рецесивні ознаки, пов'язані з Х-хромосомою, містяться в Х-хромосомі.
Загалом застосовуються такі правила успадкування:
- Майже всі пацієнти - чоловіки.
- Жінки-гетерозиготи зазвичай фенотипово нормальні, але як носії вони можуть передавати аномалію своїм дітям (але ознака може представляти нову мутацію в чоловічому організмі).
- Хвора людина ніколи не виявляє цієї якості своїм синам.
- Усі дочки хворого є носіями дефіса.
- Лінія передає жіночий транспорт половині своїх синів.
- Дефіс не передається дочкам батьківського носія (якщо вони не поділяють лінію - наприклад, дальтонізм - від свого батька), але половина з них - носії.
Хворій жінці, як правило, доводиться володіти аномальним геном на обох рентгенівських хромосомах (гомозиготах), щоб отримати особливу експресію, тобто E. У нього хворі матері та батьки з мутаціями гетерозигот або гомозигот.
Іноді він отримує певну експресію генів у жінок з гетерозиготними мутаціями, пов'язаними з Х-хромосомою, але ці жінки дуже рідко страждають настільки сильно, як у чоловіків, у нього є лише одна пара генів (полузіготних). Жінки-гетерозиготи можуть розвинутися, якщо відбувається структурна хромосомна перебудова (наприклад, транслокація Х-аутосом, відсутність або руйнування Х-хромосоми) або перекісна Х-інактивація. Другий відбувається на ранній стадії розвитку; зазвичай включає випадкову, але збалансовану інактивацію Х-хромосоми, успадкованої від батька чи матері. Однак іноді найбільша частка інактивації відбувається в Х-хромосомі, успадкованій одним із батьків; це явище і отримало назву деформованої Х-інактивації.
Сумісність
У разі кодомінантного успадкування гетерозиготний фенотип відрізняється від фенотипу обох гомозигот. Кожен алель у генетичному локусі зазвичай має значний ефект. Наприклад, кодомінація, виявлена в антигенах групи крові (наприклад, AB, MN), антигенах лейкоцитів (наприклад, DR4, DR3), сироваткових білках, які мають різну електрофоретичну рухливість (наприклад, альбумін, тактильний глобулін), та ферментативних процесах (наприклад, параоксоназа ).
[26], [27], [28], [29]
Багатофакторне успадкування
Багато функцій (наприклад, зростання) розподіляються вздовж параболічного згинання (нормальний розподіл); цей поділ узгоджується з полігенним визначенням лінії. Кожна функція додає щось або бере щось від диявола незалежно від інших генів. У такому розподілі дуже мала кількість людей виявляє крайнощі, і більшість з них знаходиться посередині, оскільки люди не поділяють багато факторів, що діють в одному напрямку. Різні фактори навколишнього середовища, що прискорюють або уповільнюють кінцевий результат, сприяють нормальному розподілу.
Багато відносно поширених вроджених розладів та хвороб сім'ї є результатом багатофакторної спадщини. У хворої людини розлад - це поєднання генетичних факторів та факторів навколишнього середовища. Ризик цих функцій значно вищий у родичів (у 50% пацієнтів гени людини), ніж у віддалених родичів, які, ймовірно, успадкують лише кілька аномальних генів.
Загальні розлади, спричинені різними факторами, включають гіпертонію, атеросклероз, діабет, рак, захворювання спинного мозку та артрит. Багато специфічні гени схильні до діагностики. Генетично зумовлені схильні фактори, включаючи сімейний анамнез, біохімічні та молекулярні параметри, можуть допомогти виявити людей, яким загрожує захворювання на профілактичних заходах.
Нетрадиційна спадщина
Імпринт генома. Геномний імпринт - це диференційоване вираження генетичного матеріалу, залежно від того, успадковується воно від матері чи батька. Різниця в експресії виникає внаслідок різної активації генів. Геномний імпринт залежить від тканини та стадії розвитку. Двостулковий мозок або успадкування від експресії алелів у обох батьків може спостерігатися в деяких тканинах, а експресія алелів, успадкованих від одного з батьків, відбувається в інших тканинах. Залежно від того, генетична експресія успадковується від матері чи батька, може виникнути новий синдром, якщо ген був генетично витіснений. Особливу увагу слід приділити геномному імпринтингу в тому випадку, якщо порушення або хвороба передаються через покоління.
Діс одного з батьків. Dis одного з батьків виникає, коли дві пари хромосом успадковуються лише від одного з батьків. Це надзвичайно рідко, і вважається трисомічним через розслаблення. Це означає, що вихідна зигота мала три хромосоми, але одна з них була втрачена, що призвело до розгляду Дісом у третині випадків. Це може проявлятися в ефектах скупчення, оскільки немає інформації про іншого батька. Навіть якщо є копії тієї самої хромосоми (ізодізомії), що містять аномальні алелі аутосомно-рецесивної хвороби, хворі люди ризикують для інших, незважаючи на те, що носієм є лише один з батьків.
Постійні (тринклеотидні) періодичні розлади. Нуклеотидний триплет трапляється часто і іноді має багато повторень. Трапляється, що кількість триплетів у гені збільшується з покоління в покоління (нормальний ген має відносно низький триплетний повтор). Коли ген передається від одного покоління до іншого або може відбутися в результаті поділу клітин в організмі, триплетні повтори можуть розмножуватися і рости, заважаючи гену нормально функціонувати. Це збільшення можна виявити під час молекулярних досліджень, цей тип генетичної модифікації не є загальним, але виникає при певних розладах (наприклад, дистрофічна міотонія, крихка рентгенівська відсталість у психічному розвитку), особливо при центральній нервовій системі (наприклад, хвороба Хантінгтона).
Передбачення. Передчуття виникає, коли хвороба починається рано і є більш вираженою у кожному наступному поколінні. Передчуття може статися, якщо батько є мозаїкою, а дитина має повну мутацію у всіх клітинах. Він також може виявлятись у трьох повтореннях розширення, якщо кількість повторень і, отже, тяжкість пошкодження фенотипу зростає з кожним наступним потомством.