предметів

реферат

Індекс маси тіла (ІМТ) постійно асоціювався із смертністю від усіх причин та U-подібними або J-подібними повторами 1, 2, 3, 4, 5, 6. На відміну від цього, співвідношення талії та стегон (WHR), показник центрального ожиріння, було вивчено набагато менше, і результати були неоднозначними. Більшість досліджень 1, 2, 7, 8, 9, а не всі 3, 10 вказували на те, що WHR позитивно асоціюється із виживанням раку молочної залози. Зі збільшенням 5-річного рівня виживання хворих на рак молочної залози у всьому світі, включаючи Китай 11, все більше занепокоєнь викликає роль ожиріння в подальших результатах раку молочної залози. Пацієнти з раком молочної залози можуть мати значний залишковий ризик рецидивів у пізніші роки, особливо у пацієнтів з позитивними рецепторами естрогену (ЕР), які отримували ад'ювантну ендокринну терапію 12, 13 .

Кілька досліджень поділили події на події, що відбулися протягом 5 або 10 років після та після діагностики, щоб визначити прогностичні фактори пізніх наслідків, такі як ожиріння, розмір пухлини, стан вузлів, ступінь пухлини та показники рецидивів 14, 15, 16, 17, 18, 19. З них лише два дослідження вивчали зв'язок між ожирінням та пізнім результатом 14, 19. Два дослідження виявили ожиріння (ІМТ ≥ 30 кг/м 2) або важке ожиріння (ІМТ ≥ 35 кг/м 2) після діагностики або діагнозу з підвищеним ризиком смерті від усіх причин, смерті від раку молочної залози та рецидивів через 5-10 років після діагностики . Однак жодні дослідження ніколи не оцінювали взаємозв'язок між WHR та пізніми результатами.

У нашому попередньому звіті, заснованому на Шанхайському дослідженні виживання раку молочної залози (SBCSS), ми виявили, що ожиріння (ІМТ> 30 кг/м 2), виміряне через 6 місяців після встановлення діагнозу, було обернено пропорційним прогнозу раку молочної залози після медіани вгору. 46 місяців (тобто ранні результати) 3, але не спостерігали значного зв’язку з WHR. У цьому дослідженні ми продовжували відстежувати випадки раку, щоб вивчити взаємозв'язок між двома показниками з пізньою смертністю від усіх причин та пізнім рецидивом, тобто подіями, що відбулися через 5 років після діагностики. На додаток до традиційного аналітичного методу, який класифікує ІМТ та WHR відповідно до Всесвітньої організації охорони здоров’я 20 або стандартам квартилів, ми використовували модель пропорційного ризику Кокса з обмеженим кубічним сплайном (RCS), щоб виявити потенційні нелінійні асоціації ІМТ та WHR з пізними результатами.

результат

Демографічні, клінічні фактори та фактори способу життя у пацієнтів 5-річного віку без хвороб

У 4062 пацієнтів без 5 років захворювання, 326 смертей та 264 рецидивів ≥ 5 років після встановлення діагнозу. Середній час спостереження за пізньою смертністю від усіх причин та пізнім рецидивом становив 10, 54 роки (5, 02 - 12, 78) та 8, 40 (5, 01 - 11, 03).

У таблиці 1 наведено демографічні характеристики, клінічні предиктори та фактори способу життя 5-річних пацієнтів без захворювань, оцінених через 6 місяців після встановлення діагнозу, а також ІМТ, WHR та статус менопаузи, виміряні через 60 місяців після постановки діагнозу. У пацієнтів 73,4% були на ранній стадії раку молочної залози (I-IIA), більше 65,5% були позитивними на ЕР, 5,0% - як правило, страждали ожирінням і 39,3% - середнім ожирінням на початковому рівні. ІМТ та WHR через 6 місяців після діагностики суттєво корелювали з коефіцієнтом кореляції Пірсона 0,47 (P 2 з вищим ризиком смерті (рис. 1а та b). У порівнянні з пацієнтами з ІМТ 25,0 кг/м 2 (еталонний ІМТ у найнижчих пацієнтів з ІМТ на 1-му процентилі (близько 17,0 кг/м 2) був 86% підвищений ризик (95% ДІ: 1, 17–2, 98), а у пацієнтів з ІМТ на 99-му процентилі (близько 34,0 кг/м 2) кг/м 2) підвищений ризик на 59% (95% ДІ: 1, 08–2, 34) Подальше коригування WHR не суттєво змінило модель, аналогічна, але більш виражена картина асоціації спостерігалася для WHR з пізньою смертністю від усіх причин., як показано в таблиці 3, не спостерігали значущої асоціації ІМТ та ВРВ із пізнім рецидивом (Р = 0,240 та 0,0554 відповідно).

Стіл в натуральну величину

індекс

Асоціація після діагностики ( A ) ІМТ ( B ) WHR із пізньою смертністю від усіх причин. Графіки були усічені на 1-му та 99-му процентилях із кривою, що представляє HR, і смугою, що представляє 95% ДІ.

Повнорозмірне зображення

Асоціації ІМТ та WHR із пізніми результатами за статусом ER, стадією TNM та менопаузальним статусом

В іншому стратифікованому аналізі зв’язок між ІМТ та пізньою смертністю від усіх причин не суттєво відрізнявся залежно від статусу ER, стадії TNM та менопаузального статусу (P для взаємодії = 0, 327, 0, 610 та 0, 569), хоча U-подібні асоціації були більш вираженими у пацієнтів з негативною ER та пацієнтами в постменопаузі, а асоціація нижчого ІМТ із більш високим ризиком була більш вираженою у пацієнтів з раком молочної залози I стадії (Таблиця 4). Крім того, лише статус ЕР був важливим прогностичним фактором, при цьому ЕР-позитивний статус асоціювався з 36% (95% ДІ: 1, 06–1, 74) вищим ризиком пізньої смертності з усіх причин.

Стіл в натуральну величину

Як показано в таблиці 5, спостерігався прикордонний суттєвий модифікуючий вплив на статус ЕР у зв'язку між WHR та пізньою смертністю від усіх причин (P для взаємодії = 0,087). У пацієнтів із негативним ураженням, у порівнянні з пацієнтами з найменшим ризиком (WHR 0, 85), жінки з WHR 0,70 мали 4-кратний ризик пізньої смертності, а жінки з WHR 1,0 - 2-кратний. У ER-позитивних пацієнтів, з іншого боку, у порівнянні з пацієнтами з найнижчим ризиком (WHR 0, 83), жінки з WHR 0, 70 та 1, 0 мали 44% підвищений ризик та майже в 3 рази ризик пізніх смертність.

Стіл в натуральну величину

Через невеликий обсяг вибірки (436) та кількість подій (11) у жінок в менопаузі, ми не змогли оцінити потенційний модифікуючий ефект менопаузального статусу на U-подібні WHR та ІМТ з подальшою смертністю від усіх причин. Ніякого значного модифікуючого ефекту не спостерігалося у віці при встановленні діагнозу (2 або у пацієнтів з WHR, що перевищує діапазон 0, 81–0, 86. Ні ІМТ, ні WHR не були пов’язані із пізнім рецидивом. Наскільки нам відомо, це дослідження є спочатку оцінили ефект WHR на пізні результати у пацієнтів з довготривалим виживанням раку молочної залози.

Наш висновок про U-подібний ІМТ із пізньою смертністю від усіх причин відповідає деяким попереднім дослідженням 14, 19, в яких одне дослідження в Данії виявило, що позитивна асоціація ожиріння (ІМТ ≥ 30 кг/м 2) при діагностиці з ризиком віддалених метастазів або смерті від раку молочної залози був сильнішим, ніж протягом 5 років після діагностики 19. У зведеному аналізі ER-позитивного раку молочної залози було виявлено U-подібну та J-подібну асоціації через 4,6 року після діагностики ІМТ із пізньою смертністю від усіх причин та пізнім рецидивом. Отримані нами результати, а також позитивна асоціація ожиріння з ранніми результатами раку молочної залози, раніше опубліковані у цій популяції 3, забезпечують міцну підтримку прогностичної ролі ожиріння у довгостроковому виживанні хворих на рак молочної залози.

Порівняно з ІМТ, WHR як наближення вісцеральної жирової тканини є кращим показником для центрального ожиріння та людей похилого віку 23. Однак прогностичний вплив WHR на рак молочної залози вивчався набагато менше. У той час як кілька довгострокових подальших досліджень (більше 10 років) повідомляли про підвищений ризик смерті від усіх причин у найвищій порівняно з найнижчі квартильні групи WHR 1, 2, 7, 8, 9, 24, дві інші. дослідження з подальшим спостереженням близько 5 років не виявили значущої асоціації 3, 10. У цьому дослідженні ми вперше спостерігали U-подібну асоціацію між WHR та пізньою смертністю від усіх причин, при якій вища або нижча WHR була пов'язана з вищим ризиком смерті. У попередньому звіті нашої групи показник HR у кожному квартилі WHR також представляв U-подібний малюнок, хоча асоціація була незначною 3. Звідси випливає, що відсутність значущості можна пояснити використанням традиційного аналітичного методу шляхом категоризації предиктора, що зменшило статистичні показники.

Механізми, що лежать в основі U-подібної моделі, незрозумілі. 82,7% жінок у нашому дослідженні перебували в постменопаузі приблизно через 5 років після встановлення діагнозу. Вони, як правило, втрачають худу масу тіла і переносять жир із периферичних на центральні ділянки, супутньо збільшуючи ВНЗ на тому ж рівні ІМТ 23. Більш висока WHR, що являє собою більший ПДВ, пов'язана з інсулінорезистентністю, гіперінсулінемією, гормонами, що походять від жиру, та хронічним запаленням, які, як вважають, відіграють важливу роль у канцерогенезі 25, 26. Інсулін додатково стимулює вироблення естрогену та експресію ER-α в клітинах раку молочної залози 27. Для пацієнтів з низьким коефіцієнтом WHR припускають, що він пригнічує імунну систему, спричинену недостатнім харчуванням, що виправдовує зв'язок нижчого ІМТ із вищою смертністю, що також може бути пов'язано з зв'язком між низьким WHR та більшою смертністю. Через обмеженість досліджень WHR, ці асоціації повинні бути підтверджені в майбутніх дослідженнях, особливо в Азії.

Результати досліджень, що оцінювали вплив ІМТ на рецептор гормону, були суперечливими. Показано, що вплив загального ожиріння на прогноз раку молочної залози може бути сильнішим у жінок з ER-позитивними пухлинами, ніж у жінок з ER-негативними пухлинами 28, 29. Однак мета-аналіз 21 дослідження не виявив, що взаємозв'язок між ожирінням та результатами раку молочної залози відрізнявся залежно від статусу гормональних рецепторів 30. Крім того, результати рандомізованого дослідження УСПІХУ A показали, що несприятливий ефект сильного ожиріння був виявлений лише в 3-кратній негативній підгрупі раку молочної залози, а не в просвіті або HER2-позитивних підгрупах 31. У нашому дослідженні асоціація виявилася більш вираженою у нашому дослідженні у пацієнтів з ER-негативами, хоча взаємодія була незначною. Можна припустити, що асоціація у пацієнтів, хворих на ER, може маскуватися перевагами ендокринної терапії, такої як тамоксифен або інгібітор ароматази.

Позитивний зв’язок WHR із смертністю від раку молочної залози обмежувався ER-позитивними жінками в постменопаузі у дослідженні у Ванкувері, Канада 8, тоді як у інших двох дослідженнях 1, 2 не було виявлено модифікуючого ефекту. Наше дослідження показало значну асоціацію WHR із пізньою смертністю від усіх причин як у жінок з ER-негативним, так і з ER-позитивним раком молочної залози. Нижча залежність від WHR-смертності була більш очевидною у пацієнтів з негативною реакцією на ЕР; тоді як більш високе співвідношення смертності до WHR було більш очевидним у пацієнтів із позитивною реакцією на ЕР, де естроген-опосередкований механізм може виправдати цю асоціацію 8 .

Основними сильними сторонами цього дослідження були великі обсяги вибірки, спостереження понад 10 років щодо смерті від усіх причин, детальна інформація про постдіагностичний спосіб життя, клінічні фактори та точні антропометричні вимірювання, зроблені через 6 та 60 місяців після діагностики. та використання RCS в аналізі даних. RCS, використовуючи всю інформацію, збільшуючи статистичну потужність та тестуючи нелінійні взаємозв'язки, дозволив нам оцінити ризик для кожного значення ІМТ та значення WHR та визначити найнижчу точку ризику для ІМТ та WHR. Однак слід зазначити ряд обмежень. По-перше, середній час спостереження становив лише 8,4 року, порівняно коротше, ніж для смертності від усіх причин, що, можливо, мало зусиль для оцінки зв'язку ожиріння з ризиком рецидиву. Крім того, ми обробляли ІМТ та WHR лише як залежні від часу змінні, але не для інших змінних, включаючи стан ER, які також можуть змінитися протягом 10-річного спостереження. Це може призвести до упередженості наших результатів.

Підводячи підсумок, наші висновки про U-подібні зв’язки між ІМТ, WHR та пізньою смертністю від усіх причин дають вагомі докази довгострокового впливу ожиріння на виживання раку молочної залози та вказують на переваги збереження помірних розмірів тіла у хворих на рак молочної залози оцінка потенційного модифікуючого ефекту ЕР та менопаузального статусу в асоціаціях.

методи

Навчання населення

Пацієнти, які брали участь у цьому дослідженні, брали участь у дослідженні SBCSS - довготривалому популяційному дослідженні у жінок у віці від 20 до 75 років, яким був діагностований первинний рак молочної залози в період з березня 2002 року по квітень 2006 року. до 39. Коротше кажучи, всі пацієнти проживали в Шанхаї, Китай та Шанхайському реєстрі ракових захворювань. Серед 6299 зв’язаних пацієнтів 5042 жінки дали письмову, інформовану згоду та були залучені до дослідження приблизно через 6 місяців після діагностики. Причини неучасті включали: відхилення (n = 757, 12, 0%), відсутність під час вступу на навчання (n = 258, 4, 1%), неможливість контакту (n = 83, 1, 3%) та різні інші причини, такі як напр. проблеми зі спілкуванням (n = 159, 2,5%). 156 пацієнтів з діагнозом рак молочної залози in situ були додатково виключені. З 4886 суб’єктів 4062 пацієнти не страждали від 5-річного захворювання без смерті/рецидиву/втрати спостереження через 5 років після встановлення діагнозу і були включені в аналіз.

Етика

Це дослідження було схвалено Інституційною експертною комісією та Комітетом з етики Університету Вандербільта та Шанхайським міським центром контролю та профілактики захворювань. Дослідження проводилось відповідно до відповідних рекомендацій та норм. Усі учасники цього дослідження дали письмові згоди.

Збір даних

Особисті співбесіди проводились приблизно через 6, 18, 36 та 60 місяців після встановлення діагнозу з використанням опитувальних листів, з коефіцієнтом подальшого спостереження у віці 18, 36 та 60 років відповідно 91%, 84% та 77%. післяопераційне інтерв'ю. Була зібрана інформація про демографічні показники, діагностику та лікування раку, менструальні та репродуктивні фактори, вибрані фактори способу життя (споживання соєвого білка, вживання сигарет та алкоголю, фізична активність тощо), супутню патологію, використання додаткової та альтернативної медицини та якість життя для базових досліджень. Були розглянуті медичні записи з метою збору клінічної інформації про дату діагнозу, стадію TNM, статус ER, статус рецепторів прогестерону, хірургічне втручання, променеву терапію, хіміотерапію, імунотерапію та гормональну терапію. Індекс супутньої патології Шарльсона, що включає 19 категорій супутніх захворювань, був сформований для кожної жінки на основі перевіреної системи оцінки супутньої патології, при цьому індекс 0 та ≥ 1 відповідав відсутності та, принаймні, одній супутній патології у рейтингових категоріях відповідно. 40. Статус менопаузи визначався як закінчення менструації принаймні на 12 місяців, за винятком ситуацій, спричинених вагітністю чи годуванням груддю та гормонально-індукованою менопаузою.

Антропометричні вимірювання (зріст, вага, обхват талії та стегон) проводились двічі через 6 та 60 місяців після діагностики підготовленими інтерв’юерами згідно зі стандартним протоколом. Вага нетто через 18 та 36 місяців після встановлення діагнозу в цьому аналізі не використовувалася. Детальний метод вимірювання був описаний у попередньому звіті 3. Коротко кажучи, вагу вимірювали з точністю до 0,1 кг за допомогою цифрової вагової шкали, яку калібрували кожні 6 місяців. Висоту та периметри вимірювали з точністю до 0,1 см. Окружність пояса вимірювали на відстані 2,5 см від окружності пуповини і стегна на рівні максимальної ширини сідниць, при цьому суб'єкт стояв. Потім на основі вимірювань обчислювали ІМТ (вага в кілограмах, поділена на квадрат висоти в метрах) і WHR (окружність талії, розділена колом стегон). Усі 4062 пацієнти в цьому дослідженні проводили перші вимірювання (через 6 місяців після діагностики), а 3292 та 3304 пацієнти вимірювали ІМТ та WHR відповідно через 60 місяців після встановлення діагнозу.

Статус виживання кожного учасника був зібраний за посиланням на базу даних Шанхайської життєвої статистики. Останній взаємозв’язок відбувся 31 грудня 2014 року щодо смертності від усіх причин та 31 грудня 2012 року для повторності.

Статистичний аналіз

Результати цього дослідження були пізньою (≥ 5 років) смертю від усіх причин та пізньою виживання без хвороби з подією, визначеною як рецидив, метастазування або специфічна смерть від раку молочної залози, залежно від того, що трапилося раніше, і для зручності називалося пізнім рецидивом . Усі аналізи базувались на 5-річних пережилих захворюваннях, які пережили більше 5 років після діагностики раку і без рецидивів або метастазів 41. Час виживання обчислювали як період від дати діагностики до дати смерті (або повторення для аналізу рецидивів) або дати останнього контакту (тобто дати останнього подальшого обстеження або останнього прив'язки реєстру, залежно від того, що було останнім).,

Модель пропорційного ризику Кокса була використана для оцінки асоціації ІМТ, WHR із пізніми результатами. Для оцінки пропорційного пропорційного ризику для цих двох змінних використовували графік журналу виживання. По-перше, ІМТ або WHR були включені в модель як категоріальні змінні. Категорії були розділені відповідно до розподілу квартилів замість класифікації Світової організації охорони здоров’я 20, оскільки обсяг вибірки для групи з недостатньою вагою (ІМТ 42, 43, значення ІМТ із найнижчим ризиком та WHR брали за орієнтир для оцінки співвідношення ризиків ( HR) та 95% довірчих інтервалів (CI) для всіх інших значень. Під час цієї процедури було проведено два статистичні тести, один тест був для нульової гіпотези про те, що коефіцієнти регресії як лінійних, так і нелінійних виражень фактора дорівнювали нулю, а результат був представлений як “P для загального призначення”; коефіцієнт регресії нелінійного вираження, тобто сплайн-змінної, та “P для нелінійності”. 44 Тести статистичної значущості були двосторонніми та P