Клінічна ревматологія є офіційним органом наукового розповсюдження Іспанського товариства ревматологів (SER) та Мексиканського коледжу ревматологів (CMR). Клініка ревматології публікує оригінальні наукові праці, редакційні статті, огляди, клінічні випадки та зображення. Опубліковані дослідження є в основному клінічними та епідеміологічними, але також базовими дослідженнями.

Індексується у:

Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Індекс цитування нових джерел), IBECS, IME, CINAHL

Слідкуй за нами на:

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

індукований

Індукований глюкокортикоїдами остеопороз (OIGC) є другою за частотою причиною остеопорозу після постменопаузи та першою причиною вторинного остеопорозу, і вважається парадигмою медикаментозного остеопорозу. Переломи хребців також є найчастішим наслідком введення хронічного глюкокортикоїду (ГХ), і 30-50% цих пацієнтів можуть мати перелом1, хоча лише третина переломів хребців є симптоматичними. Крім того, ГК широко застосовується і доведена ефективність при численних захворюваннях, і не дивно, що для ревматологів ОІГК стала частою клінічною проблемою, оскільки ревматоїдний артрит та поліміалгія ревматика є захворюваннями, які найчастіше асоціюються із застосуванням ГХ, лише після захворювань дихальної системи, таких як хронічна обструктивна хвороба легень та астма 3 .

Ми спробуємо переглянути найсучасніші аспекти патогенезу OIGC та як підходити до нього з клінічної точки зору профілактики та лікування.

Етіопатогенез OIGC

Етіопатогенез CIGO є багатофакторним і включає системні ефекти та місцеві кісткові ефекти (рис. 1). На додаток до відомих ефектів ГХ за рахунок зниження статевих гормонів та утворення міопатії, яка може схиляти до збільшення падінь, патогенез ОІГК традиційно пояснюється як збільшення втрати кісткової тканини, спричинене вторинним гіперпаратиреозом, що виникає внаслідок дії ГК, які зменшити всмоктування кальцію в кишечнику та збільшити екскрецію сечі.

Рисунок 1. Патогенез індукованого глюкокортикоїдами остеопорозу. ПТГ: паратирин; RANKL: ліганд рецептора активатора каппа-В ядерного фактора; ДВ: вітамін D. (Адаптовано з Rubin et al. 4.)

І хоча не виключено, що може існувати функціональний вплив ГХ на динаміку секреції паратирину (ПТГ) (зі зменшенням безперервного або тонічного вивільнення, щоб стати більш пульсуючим або циклічним), відмінності клінічного характеру (з різне розташування перелому), денситометричне (з різним залученням трабекулярної та кортикальної кісток) та гістоморфометричне (з різною зміною кісткового обміну) між розвинутим остеопорозом при первинному гіперпаратиреозі та кортикостероїдами, крім того, що не виявлено постійного збільшення сироватки ПТГ у пацієнтів, які отримували ГХ, сумнівались, чи є гіперпаратиреоз головним патогенетичним механізмом при кортикостероїдному остеопорозі. З іншого боку, нещодавно продемонстрована ефективність ПТГ при лікуванні OIGC не перестала б бути парадоксальною, якби основним продукуючим механізмом був надлишок цього гормону 4 .

Все вищесказане, разом з гістоморфометричними висновками біопсій пацієнтів з CIGO, де можна побачити переважаючий стан трабекулярної кістки зі зниженням параметрів кісткового формування, призвели до того, що Манолагас та співавт. 5 припустили, що факт більш значущий в патогенезі CIGO - остеобластична дисфункція, яка призводить до зменшення кісткового утворення з неповним заповненням щілини ремоделювання кістки.

ГХ мають прямий вплив на клітини кісток: остеобласти, остеоцити та остеокласти (рис. 2) 6. В остеобластах вони спричиняють зменшення їх кількості та функцій, а також збільшення їх апоптозу, з подальшим зменшенням утворення кісток. В остеоцитах вони також посилюють свій апоптоз, зменшуючи відновлення пошкоджень мікробоній. ГХ також діють, посилюючи остеокластогенез, і ця дія здійснюється, принаймні частково, через остеобласт, оскільки вони збільшують його експресію ліганду рецептора для активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) і зменшують експресію остеопротегерину. (OPG) із збільшенням співвідношення RANKL/OPG, що спричинює збільшення ос-теокластів та поверхні кістки, яка зазнає резорбції 5 .

Рисунок 2. Прямий вплив глюкокортикоїдів на клітини кісток. (Адаптовано з Mazzioti et al. 6)

Таким чином, CIGO відбуватиметься у дві фази (рис. 1): швидка початкова із збільшенням резорбції кісток, що раніше пояснювалося теорією вторинного гіперпаратиреозу та, за останніми науковими доказами, дією GC на OPG/Система RANKL, і ще одна повільніша і прогресивна фаза, в якій переважає зменшення кісткового утворення і яка, зрештою, є основною характеристикою OIGC.

На додаток до вищезазначених прямих ефектів, дія GC опосередковується змінами факторів росту кісток та їх транспортних білків, серед іншого, нижчим продукуванням інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1), фактора росту, що трансформує бета (TGFβ) і фактор росту фібробластів (FGF-2), що сприяє зменшенню формування кісток 8 .

Крім того, прозапальні цитокіни, що виробляються основним захворюванням, проти якого використовуються ГХ, можуть сприяти та/або продовжувати втрату кісткової тканини, що виробляється ними. Таким чином, інтерлейкін (IL) 1β і фактор некрозу пухлини альфа (TNFα) можуть модулювати ізоферменти 11-β-гідроксистероїддегідрогенази (ферменту, який контролює взаємоперетворення неактивного кортизону в активний кортизол), підвищуючи тим самим клітинну чутливість до концентрацій ГХ і його ефекти посилюються 6,8 .

Ризик остеопорозу та переломів у пацієнта, який отримує глюкокортикоїди

Більшість людей, які приймають ГК, втрачають кістки, як це видно з аналізу останніх перспективних даних, заснованих на результатах, отриманих від груп плацебо в клінічних випробуваннях. Це зменшення кісткової маси є більш вираженим у перші 3-6 місяців лікування і в основному впливає на трабекулярну кістку. З клінічної точки зору, перше, що ми враховуємо при оцінці пацієнта, який проходить лікування ГХ, - це знати дозу або тривалість стероїдної терапії, яку ми вважаємо ризикованою для розвитку остеопорозу.

Втрата кісток залежить від дози та тривалості лікування10, але, схоже, немає безпечної дози. Ретроспективне дослідження, отримане з бази даних досліджень загальної практики у Великобританії, виявило 240 000 пацієнтів, які приймали кортикостероїди. Відносний ризик переломів як у хребті, так і в стегні, збільшувався дозозалежно, порівняно з контрольною популяцією, вже при дозах 2,5-7,5 мг/добу преднізолону 11. 12 Вважається, що пацієнти, які отримують лікування преднізолоном 5 мг/добу (або його еквівалентом) більше 3 місяців, мають підвищений ризик переломів. З іншого боку, в недавньому мета-аналізі було показано, що як поточне, так і попереднє лікування кортикостероїдами є предиктором ризику переломів незалежно від величини мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) та чи були попередні переломи 13 .

Ризик переломів зростає із накопиченою дозою, але коли лікування ГК припиняється, ризик перелому зменшується таким же чином, незалежно від загальної досягнутої дози. Так само добова доза впливає на ризик переломів ще більш вузьким чином, ніж сукупна доза 14 .

Втрата кісткової маси, спричинена перорально введеним ГК, пропорційна протизапальній дії, і введення через день не представляє ніякої користі для кістки. Інгаляційний ГК може бути пов’язаний із незначним зменшенням кісткової маси, а щодо ризику переломів різні дослідження дають суперечливі результати, можливо, через наслідки основного захворювання, різницю в силі та дозах застосовуваних кортикостероїдів та періодичному застосуванні пероральних стероїдів 16-18 .

Профілактика та лікування OIGC

В OIGC втрата кісткової маси відбувається швидко, особливо в перші 3-6 місяців. З клінічної точки зору, оптимальним буде первинна профілактика у пацієнтів, які починають лікування стероїдами. Однак у пацієнтів, які певний час приймали кортикостероїди, лікування могло б служити для стабілізації та/або збільшення кісткової маси та зменшення ризику переломів. У різних керівних принципах та рекомендаціях 12,22-27 прийнята стратегія „ніколи не рано, і ніколи не пізно лікувати” 26. Профілактика в OIGC є економічно ефективною 28, оскільки лікування може бути обмежене періодом впливу GC, ризик переломів більший і перелом може статися дуже скоро.

Терапевтичний підхід починається з ряду загальних заходів, таких як лікування з мінімально можливою дозою стероїдів та фізичні вправи, а також розгляд обмеження натрію та застосування тіазидів, якщо гіперкальціурія> 4 мг/кг маси тіла. Різні використовувані фармакологічні методи лікування намагаються діяти на різні патогенні механізми OIGC (рис. 1).

Добавки кальцію та вітаміну D

Щоб діяти проти впливу ГК на метаболізм кальцію, у тому, що називають дією антивітаміну D 4, доцільно додавати 1500 мг кальцію на день, і встановлюється потреба в добавці вітаміну D, як правило, індивідуалізуючи дозу. Дослідження, проведені з кальцієм і вітаміном D, у порівнянні з окремим кальцієм або плацебо, показують, що вони уповільнюють, але не зупиняють втрату кісткової тканини, спричинену стероїдами, і нам не вистачає переконливих даних про їх ефективність у зменшенні частоти переломів 29,30 .

Аналоги вітаміну D.

Активні метаболіти кальцитріол та альфакальцидіол діятимуть на так званий синдром дефіциту D-гормону, який виникає в OIGC 31,32, появі якого також сприяє запалення, викликане основним захворюванням. Експериментальні дані вказують на те, що ГХ зменшують експресію та змінюють функцію рецепторів вітаміну D, тим самим запобігаючи дії кальцитріолу на органи-мішені. Крім того, цитокіни, що виробляються основним захворюванням, які діють однаково, сприяють виробленню цього синдрому. .

У недавньому мета-аналізі 33 активних аналога вітаміну D, що використовувались у клінічних випробуваннях для профілактики та лікування OIGC, зберегли МЩКТ ефективніше, ніж лікування лише звичайними добавками кальцію та вітаміну D 3, а також продемонстрували ефективність у зменшенні захворюваності перелом хребця. Однак той же мета-аналіз показав, що в порівнянні з бісфосфонатами аналоги вітаміну D демонструють меншу ефективність. Їх використання також вимагає пильного контролю за кальціємією та кальціурією, що змушує їх вважати їх другим варіантом лікування, позаду бісфосфонатів 26,27 .

Ще одним патогенетичним кроком, на якому було б раціонально діяти, є модифікація раннього впливу ГК на резорбцію кісток, виправдовуючи тим самим використання антирезорбтивних методів лікування, таких як бісфосфонати. У дослідженнях, проведених на остеобластах людини, дексаметазон пригнічував експресію OPG та збільшував експресію RANKL у залежності від дози та часу. Подібним чином бісфосфонати зменшують експресію RANKL, індуковану GC 35. Оральні бісфосфонати етидронат, алендронат та ризедронат показали в різних дослідженнях свою ефективність для профілактики 36-39 та лікування 37, 40, 41 OIGC, зменшуючи частоту переломів хребців, загалом, вже протягом першого року лікування. Результати були найбільш очевидні у жінок в постменопаузі, але перевагу отримали також чоловіки та жінки в період менопаузи.

Недавні дослідження використовували парентеральні бісфосфонати. Циклічний внутрішньовенний памідронат, що вводиться кожні 3 місяці, виявився ефективним із збільшенням МЩКТ 42, а введення 2 мг циклічного внутрішньовенного ібандронату кожні 3 місяці протягом 3 років показало ефективність у зменшенні частоти переломів хребців порівняно з аналогом вітаміну D альфакальцидіол 43. Нещодавно алендронат також виявився більш ефективним, ніж альфакальцидіол, у збільшенні МЩКТ та зменшенні морфометричного перелому хребця у дослідженні OIGC щодо профілактики .

На основі зниження статевих гормонів, що виробляються кортикостероїдами, було випробувано гормональне лікування, але наявні дані обмежені 2 дослідженнями, одне проведене у жінок в постменопаузі з ревматоїдним артритом, які отримували естрогени 45, а інше - у чоловіків з астмою та гіпогонадизмом, які отримували тестостерон 46, при якому гормональна терапія була ефективною і МЩКТ зросла. За результатами дослідження WHI використання гормональної терапії є ще більш суперечливим, але воно продовжує відігравати певну роль у пацієнтів з гіпогонадизмом. З іншого боку, селективні модулятори рецепторів естрогену (SERM) не були остаточно оцінені в OIGC.

При остеопорозі, в патогенному механізмі якого переважає зменшення кісткового утворення, новий доступний кісткоутворюючий препарат терипаратид може зіграти ключову роль. У дослідженні 47, проведеному у жінок в постменопаузі з ревматоїдним артритом, які отримували естрогени та преднізон, щоденне лікування терипаратидом збільшувало МЩКТ хребта, яке зберігалося після припинення ПТГ. Це дослідження не було розроблене для вивчення ефективності проти переломів.

Досліджуються різні молекули (антисклеростинові антитіла, вітамін К 2, кальбіндин-D28, ліганд CD40), які, діючи на різні патогенні стадії, відкривають нові терапевтичні перспективи в лікуванні OIGC. Особливий інтерес, завдяки своєму поглибленому розвитку, представляє деносумаб, моноклональне антитіло, здатне впливати на кістковий сигнал системи RANK-RANKL, тому може бути ефективною антирезорбтивною терапією в OIGC 49 .

Загалом керівні вказівки підтримують раннє започаткування антиостеопоротичної терапії у пацієнтів, які отримували GC 12,22-27 (рис. 3). Вони вказують на те, що лікування показано пацієнтам, які перебувають на хронічному лікуванні з дозами понад 5-7,5 мг на день преднізолону (або його еквівалента) та в особистій історії переломів або клінічних факторів високого ризику розвитку остеопорозу та у пацієнтів з низьким ризиком клінічний остеопороз, але T-бал 12. У пацієнтів з низьким клінічним ризиком і T-оцінкою> 1 рекомендується моніторинг за допомогою денситометрії та розпочинати лікування, якщо через 1 рік при ГХ спостерігається зниження МЩК хребців щонайменше на 3-4%.

Малюнок 3. Клінічні показники при глюкокортикоїд-індукованому остеопорозі (OIGC). РА: ревматоїдний артрит; BF IV: бісфосфонати внутрішньовенно; МЩКТ: мінеральна щільність кісток; ІМТ: індекс маси тіла; ПТГ: паратирин. (Адаптовано від Самбрука 26.)

Бісфосфонат (алендронат і спочатку ризедронат та альтернатива етидронату або внутрішньовенним введенням бісфосфонатів) рекомендується як лікування першої лінії, а аналоги вітаміну D, ПТГ - другий варіант як лікування у випадках встановленого остеопорозу та гормональної терапії в деяких випадках гіпогонадизму 26 .

Особливі запобіжні заходи при лікуванні бісфосфонатами у жінок в період менопаузи, які бажають мати дітей, згадуються у всіх рекомендаціях через тривалий період напіввиведення бісфосфонатів та їх потенційну тератогенну шкоду.

Нарешті, слід підкреслити необхідність поінформованості клініцистів до проблеми OIGC. Недавні дослідження 3 показали, що дуже мало пацієнтів, які постійно лікуються ГХ, все ще отримують певний тип втручання, спрямованого на зменшення шкідливої ​​дії цих препаратів на кістку. Лише третина переломів хребців, спричинених ГХ, є симптоматичними. Отже, профілактика OIGC вимагає уважного ставлення до її діагностики та лікування.

Університетська лікарня Ла-Пас. Служба ревматології. Пасео де ла Кастеллана, 261.
28046 Мадрид. Іспанія.